Regulação central: hipotálamo e hipófise
O ciclo menstrual é iniciado no hipotálamo, onde é sintetizado o gonadotrofina (GnRH). Este hormônio atinge a adenohipófise através do sistema porta e estimula a produção de dois hormônios trópicos: o luteinizante (LH) e o foliculoestimulante (FSH).
Uma característica fundamental da secreção de GnRH é o seu carácter pulsátil:
- Pulso a cada 60 minutos estimula predominantemente a secreção de LH.
- Pulso a cada 120 minutos estimula predominantemente a secreção de FSH.
- A secreção contínua (não pulsátil) leva à dessensibilização dos receptores e à cessação da resposta da hipófise.
Acima do hipotálamo está um regulador — o neuropéptido kisspeptina, sensível ao estado metabólico e de estresse. A diminuição dos níveis de leptina e insulina no déficit de massa corporal, a hiperinsulinemia na obesidade e os altos níveis de cortisol no estresse crônico suprimem a expressão da kisspeptina e, consequentemente, a secreção de GnRH.
Ciclo ovariano: folículo, ovulação, corpo lúteo
No ovário, cada folículo contém um oócito rodeado por dois tipos de células:
- As células da teca sob a ação do LH sintetizam andrógenos (incluindo a testosterona).
- As células da granulosa sob a ação do FSH, através da enzima aromatase, convertem andrógenos em estradiol (E2).
À medida que o folículo dominante cresce, aparecem receptores de LH nas células da granulosa. Quando se atinge um nível elevado de estradiol, o tipo de feedback muda: em vez de inibição, o estradiol estimula a hipófise, formando um pico de LH (LH-surge), que desencadeia a ovulação.
Após a ovulação, as células da granulosa sofrem luteinização e formam o corpo lúteo, que secreta progesterona. A progesterona inibe o hipotálamo e prepara o endométrio para a implantação: intensifica-se o crescimento das artérias espirais e a secreção glandular. Na ausência de gravidez, o corpo lúteo regride, as artérias espirais sofrem espasmo e o endométrio descama — ocorre a menstruação.
Distúrbios ao nível do hipotálamo e da hipófise
Falhas na regulação central são uma causa frequente de amenorreia:
- Amenorreia hipotalâmica funcional — diminuição da secreção de GnRH no déficit de massa corporal, exercício físico excessivo, estresse crônico, obesidade e síndrome metabólica.
- Síndrome de Kallmann — ausência geneticamente determinada de neurônios secretores de GnRH, frequentemente associada à anosmia.
- Tumores, infecções e processos infiltrativos do hipotálamo.
- Hiperprolactinemia (prolactinoma, uso de neurolépticos): a prolactina suprime a kisspeptina e a secreção de LH/FSH.
- Síndrome de Sheehan (infarto pós-parto da hipófise) e síndrome da sela vazia — deficiência da função gonadotrófica.
Distúrbios ao nível dos ovários, útero e glândulas suprarrenais
Causas ovarianas:
- Síndrome dos ovários policísticos (SOP). A hiperinsulinemia reduz o nível de SHBG, aumentando a fração de testosterona livre. Os andrógenos destroem os receptores de progesterona no hipotálamo, perturbando o feedback negativo. O GnRH é secretado a uma frequência de uma vez por hora, o que eleva o LH, estimula as células da teca, aumenta a síntese de andrógenos — formando um círculo vicioso e anovulação.
- Insuficiência ovariana prematura — esgotamento da reserva folicular, verificado por níveis baixos do hormônio antimüleriano (AMH).
- Deficiência de aromatase — incapacidade de sintetizar estradiol.
- Disgenesia gonadal, síndrome de Turner.
Causas uterinas: síndrome de Asherman (sinequias intrauterinas pós-aborto e curetagem), síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster (aplasia do útero e da vagina), insensibilidade do endométrio aos hormônios.
Causas suprarrenais: hiperplasia adrenal congênita (HAC) com deficiência de 21-hidroxilase — acúmulo de 17-OH-progesterona e desvio da síntese para os andrógenos; síndrome de Cushing com hipercortisolemia, que suprime a kisspeptina. O hipotireoidismo também leva a distúrbios do ciclo.
Diagnóstico laboratorial
A avaliação básica inclui a determinação de LH, FSH, estradiol, progesterona no 21º dia do ciclo, testosterona, sulfato de DHEA, 17-OH-progesterona, AMH, prolactina e TSH.
- LH e FSH baixos — hipogonadismo hipogonadotrópico (amenorreia hipotalâmica funcional, síndrome de Kallmann, síndrome de Sheehan).
- LH aumentado, FSH normal; LH/FSH > 2 — característico da SOP.
- LH e FSH altos — insuficiência ovariana primária ou resistência ovariana.
- AMH baixo — esgotamento da reserva folicular; AMH alto — apoia o diagnóstico de SOP.
- Estradiol baixo — insuficiência ovariana ou deficiência de aromatase.
- Progesterona baixa no 21º dia — ciclo anovulatório.
- Testosterona alta com DHEA-S normal — origem ovariana (SOP); DHEA-S e 17-OH-progesterona altos — origem suprarrenal (HAC).
Pontos-chave
- O ciclo menstrual é regulado pelo eixo hipotálamo-hipófise-ovários com o caráter pulsátil obrigatório da secreção de GnRH.
- A kisspeptina é o principal modulador do GnRH, sensível ao metabolismo, leptina, insulina e cortisol.
- Teoria das duas células: as células da teca sob a ação do LH produzem andrógenos, as células da granulosa sob a ação do FSH sintetizam estradiol através da aromatase.
- O pico de LH surge devido à mudança do feedback negativo para positivo com níveis elevados de estradiol e desencadeia a ovulação.
- A SOP desenvolve-se através da hiperinsulinemia, diminuição da SHBG, hiperandrogenemia e perda da sensibilidade do hipotálamo à progesterona.
- A proporção LH/FSH > 2 e o AMH elevado apoiam o diagnóstico de SOP; LH e FSH elevados indicam insuficiência ovariana.
- O sulfato de DHEA e a 17-OH-progesterona permitem diferenciar a hiperandrogenemia suprarrenal (HAC) da ovariana.
- Hiperprolactinemia, hipotireoidismo, síndrome de Cushing e síndrome de Sheehan são causas endócrinas obrigatórias a excluir na amenorreia.