Antifúngicos: polienos, azóis, equinocandinas — classificação e uso.

1. Classificação por estrutura e alvo

2. Anfotericina B

• Polieno, liga-se ao ergosterol → poros na membrana → lise.
• Espectro amplo: Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Mucor, endêmicos (Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces).
• Formulações: desoxicolato (barato, nefrotóxico), lipídicas (lipossomal AmBisome, complexo lipídico Abelcet) — ↓ nefrotoxicidade.
• Efeitos colaterais: nefrotoxicidade, hipocalemia, hipomagnesemia, reações infusionais (febre, calafrios), anemia.
• Pré-medicação: paracetamol, difenidramina, hidrocortisona; infusão salina de 500 mL antes e depois.
• Uso: meningite criptocócica, candidíase invasiva em gestantes, mucormicose.

3. Azóis

Fluconazol

• Espectro: Candida (exceto C. krusei, C. glabrata com resistência), Cryptococcus.
• Não atua contra Aspergillus, Mucor.
• Boa biodisponibilidade (90%), penetração no SNC e nos olhos.
• Doses: 400–800 mg/dia para micoses sistêmicas; 150 mg dose única para candidíase vaginal.
• Efeitos colaterais: hepatotoxicidade, prolongamento do intervalo QT, teratogenicidade.

Itraconazol

• Espectro: Aspergillus, Histoplasma, Blastomyces, dermatófitos.
• A biodisponibilidade depende do pH (cápsulas exigem estômago ácido), a solução é melhor.
• Monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM) — meta > 1 mg/L.
• Contraindicado na ICC (efeito inotrópico negativo).

Voriconazol

• Droga de escolha para aspergilose invasiva.
• Espectro: Aspergillus, Candida (incluindo C. krusei), Scedosporium, Fusarium.
• Farmacocinética não linear; TDM obrigatório (meta de 2–5 mg/L).
• Efeitos colaterais: distúrbios visuais (fotopsias), hepatotoxicidade, fototoxicidade com ↑ risco de carcinoma espinocelular, periostite, alucinações.
• Polimorfismo do CYP2C19: metabolizadores rápidos requerem ↑ dose.

Posaconazol

• Espectro mais amplo: + Mucor.
• Indicações: profilaxia em neutropenia profunda (LMA, TMO), tratamento de mucormicose.
• Formulações: suspensão, comprimidos de liberação prolongada, IV.
• TDM: meta > 0,7 mg/L para profilaxia, > 1 mg/L para tratamento.

Isavuconazol

• Pró-fármaco (sulfato de isavuconazônio).
• Espectro: Aspergillus, Mucor, Candida.
• FC linear, posologia conveniente, não prolonga o QT (encurta-o).
• Alternativa ao voriconazol e anfotericina na mucormicose.

Características gerais dos azóis

• Metabolizados pelo citocromo P450; inibidores potentes do CYP3A4 → interações medicamentosas (varfarina, estatinas, tacrolimo, voriconazol com níveis aumentados ↑).
• Hepatotoxicidade — monitoramento de enzimas.
• Prolongamento do QT (exceto isavuconazol).

4. Equinocandinas

• Caspofungina, micafungina, anidulafungina, rezafungina.
• Inibem a 1,3-β-D-glucana sintase → ruptura da parede celular.
• Espectro: Candida (incluindo resistentes aos azóis), Aspergillus (apenas como terapia de resgate); ineficazes contra Cryptococcus, Mucor.
• Uso exclusivamente intravenoso, baixa penetração no SNC e no olho.
• Excelente perfil de segurança — medicamento de escolha para candidíase grave na UTI.
• Rezafungina — posologia de 1 vez por semana.

5. Alilaminas e outros

Terbinafina

• Inibem a esqualeno epoxidase → acúmulo de esqualeno tóxico.
• Principal indicação — dermatomicoses, onicomicose.
• Duração do tratamento para onicomicose: mãos 6 semanas, pés 12 semanas.
• Hepatotoxicidade, alterações no paladar.

Flucitosina (5-FC)

• Análogo da citosina, convertido em 5-fluorouracila (5-FU) na célula fúngica.
• Sempre em associação (desenvolvimento rápido de resistência).
• Esquema clássico para meningite criptococócica: anfotericina B + flucitosina → fluconazol.
• Hematotoxicidade — monitoramento do hemograma completo.

Tópicos

• Clotrimazol, miconazol, econazol, sertaconazol — candidíase vaginal, micoses cutâneas.
• Nistatina — mucosas (não absorvida por via oral).
• Ciclopirox, amorolfina — onicomicose.

6. Tratamento das principais micoses

Candidíase invasiva / candidemia

• Primeira linha — equinocandina.
• Descalonamento para fluconazol se o paciente estiver estável, houver sensibilidade e ausência de uso prévio de azóis.
• Remoção de cateter venoso central (CVC), exame oftalmológico, ecocardiograma.
• Duração: 14 dias a partir da primeira hemocultura negativa.

Aspergilose

• Primeira linha — voriconazol ou isavuconazol.
• Alternativa — anfotericina B lipossomal.
• Associação de voriconazol + equinocandina — em casos graves.
• Duração: mínimo de 6 a 12 semanas, até a resolução.

Criptococose

• Indução: anfotericina B lipossomal + flucitosina por 2 semanas.
• Consolidação: fluconazol 400–800 mg por 8 semanas.
• Manutenção: fluconazol 200 mg por ≥ 1 ano (em pacientes com HIV — até a recuperação de CD4 > 100 e supressão viral).
• Controle da pressão intracraniana — punções lombares seriadas.

Mucormicose

• Cirurgia agressiva + anfotericina B lipossomal (doses altas de 5–10 mg/kg).
• Alternativas / terapia de transição: posaconazol, isavuconazol.
• Correção dos fatores predisponentes: cetoacidose diabética (CAD), imunossupressão.

Pneumocistose (P. jirovecii)

• Sulfametoxazol-trimetoprima (não é antifúngico por classe, mas utilizado para esta micose) 15–20 mg/kg/dia calculado pela trimetoprima, por 21 dias.
• Alternativas: pentamidina, clindamicina + primaquina, atovaquona.
• Corticosteroides se PaO₂ < 70 mm Hg.

7. Profilaxia

• Posaconazol — em neutropenia profunda (LMA, SMD, TMO alogênico).
• Fluconazol — em TMO alogênico fase precoce, transplante hepático.
• Sulfametoxazol-trimetoprima — profilaxia de pneumocistose com CD4 < 200, imunossupressão.

8. Farmacogenética e monitoramento

• Voriconazol — TDM obrigatório (polimorfismo do CYP2C19).
• Suspensão de posaconazol — baixa biodisponibilidade, TDM.
• Itraconazol — farmacocinética variável, TDM.
• Função hepática — todos os azóis, terbinafina.
• Função renal, K⁺, Mg²⁺ — anfotericina B.
• Hemograma completo — flucitosina.

9. Interações medicamentosas

• Azóis ↑ nível: varfarina, estatinas (rabdomiólise!), tacrolimo, ciclosporina, sirolimo, benzodiazepínicos, metadona, vincristina.
• Rifampicina ↓ níveis de azóis.
• A combinação voriconazol + rifampicina, carbamazepina, fenobarbital é contraindicada.

10. FAQ

Por que o fluconazol não funciona contra Aspergillus?
Os fungos filamentosos possuem diferenças estruturais na CYP51 e bombas de efluxo que o fluconazol não consegue burlar. Para Aspergillus — voriconazol/isavuconazol/posaconazol.

Quando o TDM é necessário?
Voriconazol (sempre), suspensão de posaconazol, itraconazol, flucitosina. O objetivo é a eficácia e a prevenção da toxicidade.

Qual é a diferença entre caspofungina e micafungina?
Pequenas diferenças na posologia e no perfil de segurança associado; ambos são eficazes na candidíase invasiva. A anidulafungina não requer ajuste em caso de insuficiência hepática.

Por que o voriconazol não funciona na mucormicose?
Os fungos mucorales possuem uma 14α-desmetilase insensível ao voriconazol, mas são sensíveis ao posaconazol e ao isavuconazol.

É possível administrar azóis durante a gravidez?
O fluconazol em altas doses é teratogênico (categoria D); dose única de 150 mg é considerada segura. Itraconazol, voriconazol, posaconazol são contraindicados. Anfotericina B e equinocandinas são permitidos.

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