Mecanismo de acción general
Los antimetabolitos actúan como saboteadores celulares. Su farmacodinamia se basa en tres principios fundamentales:
- Inhibición de la síntesis: los fármacos bloquean la formación de los precursores naturales del ADN y ARN.
- Antagonismo competitivo: las sustancias entran en competencia directa con los metabolitos normales por la unión a las enzimas.
- Síntesis de nucleótidos «falsos»: al incorporarse a la cadena de ácido nucleico en construcción en lugar del componente normal, interrumpen su síntesis posterior en una etapa determinada.
Una característica fundamental del grupo es su especificidad de fase. Actúan exclusivamente en la fase S del ciclo celular. Las células en reposo (fuera de la fase de proliferación) son insensibles a ellos. El resultado de la acción de los antimetabolitos es una deficiencia aguda de nucleótidos, la pérdida de la capacidad de replicación y la activación de la apoptosis (muerte celular programada).
Antagonistas del ácido fólico: Metotrexato
El ácido fólico no se sintetiza de novo en el cuerpo humano, pero es fundamental para la creación de purinas y timidina. El metotrexato actúa como su análogo estructural y antagonista.
- Diana: la enzima dihidrofolato reductasa. El metotrexato tiene una afinidad significativamente mayor por ella que el sustrato natural.
- Efecto: se bloquea la conversión de dihidrofolatos en ácido tetrahidrofólico activo. Se produce una deficiencia de coenzimas, lo que provoca una caída drástica en la producción de adenina, guanina y timidina.
- Uso: como parte de la terapia combinada para el tratamiento del cáncer (leucemias, carcinomas); en dosis bajas (monoterapia) para la artritis reumatoide, psoriasis grave y enfermedad de Crohn. En la administración sistémica, el fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que para afectar al SNC se administra por vía intratecal.
- Toxicidad: mielosupresión (corregida mediante la administración de leucovorina), nefrotoxicidad (requiere alcalinización profiláctica de la orina), riesgo de cirrosis hepática. El embarazo es una contraindicación absoluta.
Antagonistas de purinas
Este grupo incluye la mercaptopurina (un análogo tiólico de la hipoxantina) y su profármaco, la azatioprina.
Dentro del citoplasma, la mercaptopurina se transforma en un metabolito activo: el ácido 6-tioinosínico. Actúa de dos maneras: interrumpe físicamente la cadena de formación de purinas y crea un efecto de «retroalimentación falsa». La célula percibe este metabolito como un exceso de adenosina y detiene por completo su propia síntesis endógena.
- Características del metabolismo: el fármaco es inactivado por la enzima xantino oxidasa. Si el paciente toma simultáneamente un inhibidor de esta enzima (alopurinol), el metabolismo se ralentiza. Para evitar una toxicidad grave, la dosis de mercaptopurina debe reducirse en un 75%.
- Resistencia: se asocia con mayor frecuencia a una disminución de la actividad de la enzima HPRT (hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa), necesaria para la activación del fármaco. La deficiencia de esta enzima también se observa en el síndrome de Lesch-Nyhan.
- Comparación: la azatioprina tiene un efecto inmunosupresor más pronunciado, por lo que es el fármaco de elección como inmunosupresor.
Antagonistas de pirimidinas
Este subgrupo incluye fármacos que alteran el metabolismo de las bases pirimidínicas:
- Fluorouracilo (5-fluorouracilo): un análogo del uracilo en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por flúor. Se administra por vía intravenosa o tópica (no por vía oral debido a su alta toxicidad para la mucosa gastrointestinal). Bloquea la enzima timidilato sintasa y también se incorpora a la estructura del ARN. Se utiliza principalmente para tumores sólidos gastrointestinales y de mama. Un efecto secundario específico con el uso prolongado es la eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mano-pie).
- Citarabina: un análogo de la 2-desoxicitidina (contiene arabinosa en lugar de ribosa). Inhibe potentemente la ADN polimerasa y provoca la terminación de la elongación de la cadena de ADN. Se utiliza predominantemente para neoplasias hematológicas. En dosis altas, puede causar neurotoxicidad grave (encefalopatía, parálisis).
- Gencitabina: un análogo fluorado de la desoxicitidina. Compite con el trifosfato de citidina e inhibe la enzima ribonucleótido reductasa. Entre los efectos secundario específicos se encuentran el síndrome pseudogripal y la nefrotoxicidad.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuáles son las contraindicaciones absolutas para la prescripción de metotrexato?
La contraindicación absoluta para la prescripción de metotrexato es el embarazo. En los materiales presentados no se describen otras afecciones como contraindicaciones absolutas, sin embargo, la terapia requiere un control estricto debido a su alta toxicidad. En particular, el fármaco se excreta predominantemente por los riñones, por lo que en caso de insuficiencia renal su concentración en sangre aumenta, lo que provoca reacciones adversas graves. Asimismo, el metotrexato puede causar repentinamente una supresión del sistema hematopoyético incluso a dosis terapéuticas habituales, lo que requiere un seguimiento regular de un hemograma completo.
¿Para qué enfermedades específicas se utiliza la azatioprina como fármaco de elección?
La azatioprina es el fármaco de elección como inmunosupresor en comparación con la mercaptopurina, ya que posee un efecto inmunosupresor más pronunciado. Las fuentes no especifican nosologías concretas para las cuales la azatioprina tenga un estatus estrictamente establecido como fármaco de elección. Se indican las siguientes indicaciones: trasplante de órganos, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y colitis ulcerosa.
Para no confundir los grupos, preste atención a los nombres: los medicamentos con las raíces «-purina» y «-prina» (mercaptopurina, azatioprina) son análogos de las purinas. Los demás representantes de la lista (fluorouracilo, citarabina, gencitabina) pertenecen a las pirimidinas.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué el metotrexato no actúa sobre las células en reposo?
El fármaco es un agente estrictamente específico de fase. Actúa exclusivamente en la fase S del ciclo celular, momento en el que se produce la síntesis activa de ADN.
¿Por qué se prescribe leucovorina durante la terapia con metotrexato?
La leucovorina se utiliza para corregir la toxicidad del fármaco. Ayuda a proteger los tejidos sanos, reduciendo principalmente el riesgo de una supresión grave de la médula ósea (mielosupresión).
¿Por qué el 5-fluorouracilo no se prescribe por vía oral (per os)?
Administrado por vía oral, este fármaco muestra una toxicidad extremadamente alta hacia la mucosa del tracto gastrointestinal, provocando lesiones ulcerosas. Por lo tanto, se administra por vía intravenosa o se usa por vía tópica.
¿Cómo evitar la toxicidad al tomar mercaptopurina y alopurinol conjuntamente?
El alopurinol bloquea la xantino oxidasa, la enzima que degrada la mercaptopurina. Para evitar una sobredosis peligrosa, la dosis de mercaptopurina debe reducirse preventivamente en un 75%.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de desarrollo de resistencia celular al metotrexato (amplificación génica y alteración del transporte de membrana)
- Características del metabolismo del 5-fluorouracilo y el papel de la enzima hepática dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
- Toxicidad específica de los análogos de pirimidina (síndrome mano-pie, encefalopatía)
- Diferencias clínicas en el uso de azatioprina y mercaptopurina
Estudia el tema por completo en el curso de «Farmacología»
Aquí tienes un resumen. En el curso encontrarás todo lo que preguntan en clase y en el examen.
- Guía metodológica completa sobre «Antimetabolitos» y otras 5304 páginas de la asignatura
- Ejercicios y pruebas después de cada tema, igual que en el examen práctico
- El tutor de IA responderá a tus preguntas sobre el tema en cualquier momento
- 116 videotutoriales de la asignatura
Otros temas de la sección «Fármacos antineoplásicos»
Videotutoriales gratuitos: farmacologíaLecciones cortas con resúmenes, sin registro.
Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.