Mecanismo de acción y farmacocinética
La dopamina por sí sola no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Por lo tanto, para reponer su déficit en el sistema nervioso central, se utiliza su precursor, la levodopa. La absorción del fármaco se produce en el intestino con la participación del sistema de transporte activo para aminoácidos aromáticos. Los alimentos ricos en proteínas pueden competir por este transporte y reducir la eficacia de la absorción.
Al penetrar en las neuronas indemnes del SNC, la levodopa se convierte en dopamina bajo la acción de la enzima DOPA-descarboxilasa. Al liberarse de las terminaciones nerviosas, estimula los receptores $D_2$ en las neuronas colinérgicas del neoestriado. Esto conduce a una disminución de su hiperactividad patológica y, en consecuencia, a la remisión de la sintomatología motora del parkinsonismo.
Problema de biodisponibilidad y medicamentos combinados
El principal problema farmacocinético radica en que más del 90% de la dosis de levodopa sufre un metabolismo intensivo por parte de la DOPA descarboxilasa periférica (en la pared intestinal y el hígado) con la formación de dopamina, que no atraviesa la BHE. Como resultado, solo el 1–3% de la dosis administrada llega al cerebro. El metabolismo adicional se lleva a cabo con la participación de la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT).
Para optimizar la terapia, la levodopa se combina con inhibidores de la DOPA-descarboxilasa (carbidopa o benserazida), los cuales no penetran en el SNC. Esto previene la conversión prematura del fármaco en la periferia, aumentando su llegada al cerebro hasta un 10%. Dicha combinación permite reducir la dosis terapéutica de la levodopa y disminuir la intensidad de los efectos secundarios periféricos.
Ejemplos de medicamentos combinados:
- Levodopa + Carbidopa: Nakom, Sinemet, Duellin.
- Levodopa + Benserazida: Madopar.
Efectos secundarios y su corrección
Las reacciones adversas de la levodopa se dividen en periféricas y centrales:
Efectos periféricos (causados por la dopamina fuera del SNC):
- Cardiovasculares: taquicardia, arritmias, hipotensión ortostática.
- Gastrointestinales: náuseas y vómitos debido a la estimulación de los receptores $D_2$ de la zona gatillo del centro del vómito. Para su corrección se utiliza domperidona, un bloqueante de los receptores de dopamina que no atraviesa la BHE y no reduce el efecto antiparkinsoniano.
Efectos centrales (relacionados con el exceso de dopamina en el SNC):
- Psiconeurológicos: psicosis, alucinaciones, ansiedad, insomnio, somnolencia.
- Motores: discinesias coreiformes (movimientos rápidos y desordenados).
Para el tratamiento de las psicosis se utiliza clozapina, un antipsicótico atípico que bloquea predominantemente los receptores $D_4$, lo que permite evitar el empeoramiento de los síntomas del parkinsonismo.
Complicaciones de la terapia prolongada y contraindicaciones
Al tomar levodopa durante más de 5 años, su eficacia disminuye debido a la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas. Existe la hipótesis de una neurotoxicidad por los metabolitos de la dopamina.
Una complicación específica es el síndrome de «encendido/apagado» (on-off), que consiste en fluctuaciones bruscas del estado clínico, desde la reaparición de los síntomas hasta la sobredosis con un pequeño aumento de la dosis. Se corrige administrando preparados de liberación sostenida.
La levodopa está contraindicada en el glaucoma de ángulo cerrado, diabetes mellitus, patologías cardiovasculares graves (arritmias), psicosis, alteraciones de la función hepática y renal, así como en menores de 25 años, mujeres embarazadas y en periodo de lactancia.
Para recordar el mecanismo de las náuseas: la dopamina en la periferia 'golpea' la zona gatillo, y la domperidona actúa como un 'escudo' para el estómago, impidiendo su paso al cerebro.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué no se utiliza la dopamina directamente para tratar la enfermedad de Parkinson?
La dopamina por sí sola no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) hacia el cerebro.
¿Por qué se combina la levodopa con carbidopa o benserazida?
Estas sustancias inhiben la DOPA descarboxilasa periférica sin penetrar en el SNC. Esto aumenta la llegada de levodopa al cerebro y reduce los efectos secundarios periféricos.
¿Qué fármaco se utiliza para corregir las náuseas y los vómitos al tomar levodopa?
Se utiliza domperidona porque bloquea los receptores de dopamina en la zona gatillo, pero no atraviesa la BHE ni reduce la eficacia del tratamiento.
¿Cuál es el fármaco de elección para las psicosis inducidas por levodopa?
Se prescribe clozapina. Bloquea predominantemente los receptores D4 y tiene un efecto mínimo sobre la acción antiparkinsoniana de la levodopa.
Qué más repasar sobre el tema
- Características del transporte activo de aminoácidos aromáticos a través del endotelio de la BHE
- El papel de las enzimas MAO y COMT en el metabolismo de la dopamina
- Mecanismo de desarrollo del síndrome de «encendido/apagado» (on-off)
- Influencia de los alimentos proteicos en la farmacocinética de la levodopa
- Acción neurotóxica de los metabolitos de la dopamina: hipótesis actuales
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