Receptores intracelulares

Naturaleza de los receptores y requisitos para los ligandos

A diferencia de las dianas de membrana, los receptores intracelulares son proteínas solubles. Se localizan directamente dentro de la célula, ya sea en su citosol o en el núcleo. Dicha ubicación impone requisitos estrictos a las sustancias (agonistas) capaces de interactuar con ellos.

Para alcanzar su diana, el ligando debe superar por sí mismo la membrana plasmática. Esto solo está al alcance de las sustancias lipofílicas. Ejemplos clásicos de estos compuestos son:

• Hormonas esteroideas (incluidos glucocorticoides y hormonas sexuales).
• Hormonas tiroideas.
• Vitaminas liposolubles (grupo A, o retinoides, y grupo D).

Efecto genómico: secuencia de activación

El mecanismo de acción de las sustancias a través de los receptores nucleares se lleva a cabo a nivel genético y constituye un proceso complejo de múltiples etapas. Toda la secuencia, desde la penetración de la molécula hasta la alteración de las funciones celulares, se denomina efecto genómico.

El proceso comprende las siguientes fases:

1. El ligando lipofílico penetra sin obstáculos en el interior de la célula.
2. En el citosol, la sustancia encuentra su receptor específico y se une a él.
3. Se produce un cambio conformacional en la estructura del propio receptor.
4. El complejo «fregadero-receptor» (complejo «sustancia-receptor») se trasloca (se desplaza) hacia el núcleo celular.
5. En el núcleo, el complejo se une a regiones estrictamente determinadas de la molécula de ADN.

El resultado de esta interacción es la modificación de la transcripción génica. El proceso de transcripción puede tanto activarse como reprimirse (inhibirse). A su vez, esto conlleva un aumento o disminución en la síntesis de proteínas funcionalmente activas, tales como enzimas o citocinas. Precisamente la modificación del conjunto de proteínas celulares desencadena una nueva cascada bioquímica, la cual se manifiesta como el efecto farmacológico del fármaco.

Características temporales de la respuesta

Una característica farmacológica fundamental de los fármacos que actúan a través de receptores intracelulares es el desarrollo lento de sus efectos.

A diferencia de los canales iónicos, donde la respuesta surge en milisegundos, aquí existe un período de latencia (oculto) considerable. Este puede durar desde varias horas hasta días enteros. Dicha demora se debe a que la célula objetivamente requiere tiempo para ejecutar el programa genético: inicio de la transcripción, traducción y posterior síntesis de una cantidad suficiente de nuevas moléculas proteicas.

Ejemplos de aplicación: glucocorticoides y PPARs

Comprender la esencia del funcionamiento de los receptores intracelulares resulta más fácil utilizando el modelo clásico de los glucocorticoides. Estos fármacos provocan dos efectos característicos mediante la alteración de la función génica:

• Efecto metabólico (hiperglucemia). El complejo de la hormona con el receptor activa los genes responsables de las enzimas de la gluconeogénesis. Como resultado, se estimula la síntesis de glucosa y aumenta su nivel en sangre.
• Efectos antiinflamatorio e inmunosupresor. El fármaco provoca la represión (inhibición) de los genes que codifican diversos agentes proinflamatorios. Disminuye la producción de moléculas de adhesión, citocinas y de la enzima ciclooxigenasa.

Otra diana importante dentro de este grupo son los PPARs (receptores activados por proliferadores de peroxisomas). Desempeñan un papel clave en la regulación del metabolismo lipídico del organismo. En la práctica clínica, los PPARs actúan como punto de aplicación para los fármacos hipolipemiantes (por ejemplo, el clofibrato).

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Cambios conformacionales del receptor al unirse al ligando
• Proceso de translocación del complejo sustancia-receptor hacia el núcleo
• Mecanismo de activación de las enzimas de la gluconeogénesis
• Represión de los genes de la ciclooxigenasa y las citocinas
• Receptores PPARs y mecanismo de acción del clofibrato

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