Canales iónicos como diana de la farmacoterapia
Muchos fármacos modifican la permeabilidad de las membranas celulares a los iones, actuando como bloqueantes o activadores de canales específicos.
- Bloqueantes de los canales de sodio. Impiden la entrada de iones de sodio a la célula, lo que detiene el proceso de despolarización de la membrana. Este es el mecanismo de acción principal de los anestésicos locales. Este grupo también incluye antiarrítmicos (quinidina, lidocaína, procaida [procainamida]) y fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina), cuya actividad anticonvulsiva está relacionada precisamente con el bloqueo de estas estructuras.
- Bloqueantes de los canales de calcio. Los iones de calcio son fundamentales para la contracción muscular, la generación de impulsos en el nodo sinusal, la conducción de la excitación y la agregación plaquetaria. Los medicamentos (nifedipino, verapamilo) bloquean los canales de calcio lentos, impidiendo que el calcio penetre en el interior de la célula. El resultado es la relajación del músculo liso vascular, la disminución de la frecuencia cardíaca y la inhibición de la conducción auriculoventricular. Se utilizan en la hipertensión arterial, la angina de pecho y las arritmias.
- Moduladores de los canales de potasio. En este grupo se emplean activadores de forma activa (por ejemplo, minoxidil, diazóxido). Estimulan la salida de iones de potasio de la célula, provocando la hiperpolarización de la membrana. Esto conduce a una reducción del tono vascular y a una caída de la presión arterial.
Enzimas y sistemas de transporte
El efecto farmacológico sobre las enzimas suele consistir en su inhibición (supresión de su actividad), lo que altera la concentración de sustancias endógenas importantes en el organismo.
- Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Bloquean la enzima que degrada las catecolaminas. Esto conduce a la acumulación de serotonina, dopamina y noradrenalina en el SNC (se utilizan como antidepresivos, por ejemplo, el nialamida).
- Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Su diana es la enzima ciclooxigenasa. La supresión de su actividad reduce la síntesis de prostaglandinas, proporcionando una potente acción antiinflamatoria.
- Anticolinesterásicos. Bloquean la enzima acetilcolinesterasa, deteniendo la destrucción de la acetilcolina. La acumulación del mediador en la hendidura sináptica aumenta el tono de la musculatura esquelética y de los órganos de músculo liso (tracto gastrointestinal, vejiga urinaria).
Los sistemas de transporte también sirven como dianas importantes. Los medicamentos se unen a proteínas transportadoras o bombas iónicas:
- Los antidepresivos tricíclicos bloquean las proteínas de transporte de la membrana presináptica, alterando la recaptación de noradrenalina y serotonina.
- Los glucósidos cardíacos bloquean la bomba iónica (la $Na^+/K^+$-ATPasa) en los miocitos, alterando el intercambio de iones a través de la membrana.
Proteínas estructurales y mecanismos extracelulares
Ciertos medicamentos actúan sobre el citoesqueleto celular. Por ejemplo, la diana de los antitumorales (alcaloides de la vinca) es la proteína estructural tubulina. Los fármacos se unen a sus monómeros, impidiendo el ensamblaje de los microtúbulos. Esto produce un efecto antimitótico: la célula maligna pierde la capacidad de división.
También existe la interacción química, en la cual el efecto se logra mediante reacciones directas fuera de las células y no a través de receptores. Un ejemplo clásico son los antiácidos. Simplemente neutralizan químicamente el exceso de ácido clorhídrico en el estómago, lo que ayuda en la gastritis hiperácida y la úlcera péptica.
Por último, varios fármacos carecen por completo de dianas biológicas específicas y actúan exclusivamente en base a sus propiedades físico-químicas. El diurético osmótico manitol aumenta la presión osmótica en los túbulos renales. El agua deja de reabsorberse, se retiene en la luz tubular y la diuresis aumenta considerablemente.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué enzimas actúan como dianas de los fármacos?
Las dianas para la acción de los medicamentos son tanto las enzimas del cuerpo humano como las de los patógenos causantes de enfermedades. Las fuentes mencionan las siguientes enzimas diana:
- Monoaminooxidasa (MAO) — responsable de la desaminación oxidativa de las catecolaminas; los inhibidores de la MAO alteran el metabolismo y provocan la acumulación de noradrenalina, dopamina y serotonina en el SNC.
- Ciclooxigenasa (COX) — diana de los AINE; su inhibición reduce la biosíntesis de prostaglandinas.
- Acetilcolinesterasa — diana de los fármacos anticolinesterásicos; el bloqueo de la hidrólisis de la acetilcolina aumenta su concentración en la hendidura sináptica.
- Fosfodiesterasa III (PDE-III) — diana de la milrinona; la inhibición selectiva en los miocitos conduce a la acumulación de AMPc intracelular.
- Enzima convertidora de angiotensina (ECA) — participa en la formación de angiotensina II en el torrente sanguíneo; la inhibición de la ECA también previene la degradación de la bradicinina.
- Catecol-$O$-metiltransferasa (COMT) — enzima cuyos inhibidores se utilizan para aumentar la eficacia de la levodopa.
- Dihidrofolato reductasa — diana del metotrexato; la hiperproducción de esta enzima es un mecanismo de resistencia.
- $H^+/K^+$-ATPasa — bomba de protones de las células parietales gástricas.
- $Na^+$-$K^+$-ATPasa — bomba de sodio-potasio de los miocitos, bloqueada por los glucósidos cardíacos.
- Transcriptasa inversa, integrasa y proteasa — enzimas virales cuya inhibición constituye el objetivo de la terapia antiviral.
¿Qué fármacos actúan mediante reacciones químicas directas fuera de las células?
A través de reacciones químicas directas o interacción química extracelular, las fuentes describen los siguientes agentes y sustancias:
- Antiácidos — realizan la neutralización química del ácido clorhídrico en el estómago.
- Antídotos en el antagonismo químico — entran en reacción química formando compuestos inactivos:
- tiosulfato de sodio en la intoxicación por metales pesados forma sulfitos no tóxicos;
- digibind une los glucósidos cardíacos en complejos inactivos;
- sulfato de protamina se une a la heparina y neutraliza su efecto anticoagulante.
- Sulfato de protamina en hemorragias graves asociadas a la heparina forma un complejo insoluble con la misma, es decir, produce una neutralización química.
- Permanganato de potasio en el lavado gástrico por intoxicación aguda con morfina provoca la oxidación química de la morfina.
- Componentes del kit «Carisolv» para el tratamiento químico-mecánico de las cavidades cariosas: el gel n.º 1 disuelve los componentes minerales desestructurados de la dentina cariosa, y el gel n.º 2 con hipoclorito de sodio disuelve las fibras de colágeno expuestas.
¿Qué sistemas de transporte actúan como dianas de los medicamentos?
Las dianas farmacológicas incluyen proteínas transportadoras y bombas iónicas, cuya alteración modifica el transporte de sustancias a través de la membrana. Las fuentes señalan los siguientes sistemas de transporte:
- Proteínas de transporte de la membrana presináptica — bloqueadas por los antidepresivos tricíclicos; esto interrumpe la recaptación neuronal de noradrenalina y serotonina y aumenta su concentración en la sinapsis.
- $Na^+$-$K^+$-ATPasa de los miocitos — bloqueada por los glucósidos cardíacos; se altera el transporte de $Na^+$ fuera de la célula a cambio de $K^+$.
- NKCC2 — cotransportador de sodio-potasio-cloro de la membrana apical de las células epiteliales de la rama ascendente gruesa del asa de Henle; su bloqueo selectivo inhibe el funcionamiento de esta proteína transportadora.
- NCC — cotransportador de sodio-cloro del túbulo contorneado distal; su bloqueo altera la reabsorción de iones de sodio y cloro.
- Glucoproteína P — proteína transportadora cuya actividad puede ser modificada por sustancias farmacológicas o componentes alimentarios; esto puede alterar la concentración plasmática de sus sustratos.
¿Qué receptores están acoplados a proteínas G?
Los receptores acoplados a proteínas G (metabotrópicos) son el tipo de receptores más común en el cuerpo humano. Los principales representantes de este grupo incluyen:
- Receptores de dopamina.
- Receptores de serotonina (algunos subtipos).
- Receptores opioides.
- Receptores de histamina.
- Receptores para la mayoría de las hormonas peptídicas.
- Los receptores adrenérgicos $\beta_1$ están acoplados a la proteína $G_s$, la cual activa la enzima adenilato ciclasa.
¿Qué tipos de canales iónicos existen según su mecanismo de apertura?
Las fuentes no proporcionan una clasificación completa de los canales iónicos según su mecanismo de apertura, pero mencionan los siguientes tipos:
- Canales dependientes de voltaje: por ejemplo, los canales de $Ca^{2+}$ dependientes de voltaje, que se abren durante la despolarización de la membrana; también se describe la apertura de canales de $Ca^{2+}$ dependientes de voltaje en la célula $\beta$.
- Canales dependientes de ATP: por ejemplo, los canales de $K^+$ dependientes de ATP de las células $\beta$, cuyo cierre está asociado con un aumento en la concentración de ATP.
- Receptores directamente acoplados a canales iónicos, o receptores ionotrópicos, son un tipo de receptores de membrana.
- Complejo del receptor $GABA_A$: está conectado con los canales de cloro; el tiopental sódico provoca una activación más prolongada de los canales de cloro y la entrada de iones cloruro a la célula.
- En las variantes de prueba de las fuentes también se mencionan los canales de calcio dependientes de ligando.
Los efectos de los bloqueadores de los canales de calcio son fáciles de recordar con la regla de las «Tres V»: Vasos (se relajan), Corazón (late más despacio), Velocidad de conducción (disminuye en el nodo auriculoventricular).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cómo funcionan los medicamentos que no tienen blancos específicos?
Su acción se debe exclusivamente a propiedades físico-químicas. Por ejemplo, el diurético manitol simplemente aumenta la presión osmótica en los riñones, reteniendo agua y aumentando la diuresis sin unirse a receptores.
¿En qué consiste el mecanismo de acción de los antiinflamatorios no esteroideos?
Los AINE inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX). Esto conduce a una disminución en la biosíntesis de prostaglandinas, lo que en consecuencia proporciona un efecto antiinflamatorio.
¿Cómo actúan los activadores de los canales de potasio?
Abren los canales, facilitando la salida de iones de potasio de la célula. Esto provoca la hiperpolarización de la membrana celular, una disminución del tono del músculo liso vascular y una caída de la presión arterial.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de despolarización, repolarización e hiperpolarización de las membranas celulares.
- El papel de los iones de calcio en los procesos de contracción muscular y señalización celular.
- Desaminación oxidativa de las catecolaminas y la función de la monoaminooxidasa.
- Principios de la recaptación neuronal de mediadores en las sinapsis.
- Polimerización de microtúbulos y la importancia de la tubulina en la mitosis celular.
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