Mecanismo de acción y selectividad
La flucitosina es un profármaco clásico. Para ejercer su efecto antifúngico, la molécula debe penetrar en el interior de la célula patógena y someterse a un proceso de activación.
La captación del fármaco desde el medio externo se realiza mediante una proteína de transporte específica: la citosina permeasa. Precisamente en esta etapa radica la selectividad de su acción: las membranas de las células de los mamíferos carecen de este transportador.
Una vez dentro del hongo, la flucitosina es afectada por la enzima citosina desaminasa. Como resultado, se forma 5-fluorouracilo (5-FU), un potente veneno celular y antimetabolito ampliamente utilizado en oncología. Las células humanas no poseen citosina desaminasa, por lo que la formación directa de 5-fluorouracilo en los tejidos del organismo huésped es imposible.
¿Cómo muere exactamente el hongo?
El 5-fluorouracilo generado desencadena dos vías paralelas de destrucción del metabolismo celular, que en última instancia conducen a la detención de la división (efecto fungistático).
- Bloqueo de la síntesis de ADN. El metabolito se convierte en monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina (5-FdUMP) con la participación de la enzima ribonucleótido reductasa. Esta sustancia se une e inhibe la enzima timidilato sintasa. Sin ella, la conversión del monofosfato de desoxiuridina (dUMP) en monofosfato de desoxitimidina (dTMP) es imposible, lo que provoca un déficit agudo de pirimidinas y la detención completa del ensamblaje de la molécula de ADN.
- Síntesis de proteínas defectuosas. A través de la segunda vía, el 5-fluorouracilo se fosforila hasta trifosfato (5-FUTP). Esta molécula es estructuralmente similar al uracilo y se incorpora engañosamente en su lugar dentro de la cadena de ARN. A partir de este ARN «defectuoso», se sintetizan proteínas incompletas incapaces de cumplir sus funciones.
Farmacocinética y espectro de actividad
El fármaco se puede administrar tanto por vía oral como mediante infusión intravenosa. Debido a su semivida relativamente corta, se requiere una administración frecuente, cada 6 horas.
La flucitosina se caracteriza por un gran volumen de distribución y atraviesa de manera excelente las barreras histohematológicas. Penetra fácilmente a través de la barrera hematoencefálica: su nivel en el líquido cefalorraquídeo oscila entre el 65 y el 90% de la concentración en el plasma sanguíneo. Asimismo, se acumula en altas dosis en los tejidos oculares y en las vías urinarias.
Como monoterapia, el fármaco es eficaz en la candidiasis sistémica, la criptococosis y la cromomicosis.
¿Por qué es necesaria la combinación con anfotericina B?
En la práctica clínica, la flucitosina se utiliza con mayor frecuencia no sola, sino combinada con anfotericina B. Este es un ejemplo clásico de sinergia farmacológica.
La anfotericina B daña la membrana plasmática del hongo. A través de los defectos formados, la flucitosina penetra en el interior celular con mucha mayor facilidad y en mayores cantidades.
Esta combinación ofrece una serie de ventajas importantes:
- Permite reducir la dosis de la anfotericina B, que es tóxica.
- Acorta la duración total del tratamiento.
- Previene el rápido desarrollo de resistencia, que es inevitable con la monoterapia de flucitosina.
La combinación se utiliza activamente para el tratamiento de infecciones graves: meningoencefalitis y endocarditis criptocócicas, aspergilosis, así como candidiasis con afectación del SNC y de las vías urinarias.
Efectos secundarios y paradoja de la toxicidad
A pesar de que las células humanas no son capaces de convertir la flucitosina en el tóxico 5-fluorouracilo, el fármaco sigue provocando efectos secundarios típicos de los citostáticos.
La razón radica en la microflora intestinal. Las bacterias y los hongos que habitan en el tracto gastrointestinal poseen las enzimas necesarias. Metabolizan una parte del fármaco a 5-fluorouracilo, el cual se absorbe posteriormente hacia el torrente sanguíneo sistémico y envenena al organismo huésped.
Las principales reacciones adversas incluyen:
- Hematológicos: supresión de la médula ósea (leucopenia, trombocitopenia).
- Gastrointestinales: trastornos dispépticos (náuseas, vómitos, diarrea).
- Hepatobiliares: alteración de la función hepática.
- Dermatológicos: erupciones cutáneas.
El fármaco tiene una contraindicación absoluta: está categóricamente prohibido su uso durante el embarazo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Con qué antifúngicos, además de la anfotericina B, es aconsejable combinar la flucitosina?
Según la fuente, la flucitosina se puede combinar con anidulafungina en infecciones fúngicas refractarias.
Para no confundir las enzimas: la Permeasa pereetra al interior (transportador); la Desaminasa la activa (la convierte en 5-fluorouracilo).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la flucitosina es tóxica para el ser humano si no poseemos la enzima para su activación?
La microflora intestinal posee las enzimas necesarias y convierte una parte del fármaco en 5-fluorouracilo tóxico, el cual se absorbe hacia el torrente sanguíneo y actúa como un citostático sistémico.
¿Por qué la flucitosina rara vez se utiliza en monoterapia?
Los hongos desarrollan resistencia a este fármaco muy rápidamente, por lo que se suele combinar con otros medicamentos, por ejemplo, con anfotericina B.
¿Cómo penetra el fármaco en el líquido cefalorraquídeo?
Posee un gran volumen de distribución y atraviesa excelentemente la barrera hematoencefálica, alcanzando altas concentraciones en el LCR (hasta el 90% de las plasmáticas).
Qué más repasar sobre el tema
- Cascada bioquímica de la conversión del 5-fluorouracilo en fosfatos activos
- El papel de la timidilato sintasa en la síntesis de ADN y las consecuencias de su bloqueo
- Particularidades del tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica mediante terapia combinada
- Influencia de los citostáticos en la hematopoyesis a través del ejemplo de los efectos secundarios del 5-fluorouracilo
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