Continuo de efectos dependientes de la dosis
Los barbitúricos muestran una marcada dependencia de su efecto farmacológico en función de la dosis. Causan un efecto depresor inespecífico sobre las funciones cerebrales que se desarrolla de forma secuencial:
- Dosis bajas producen un efecto sedante (calmante).
- Dosis medias generan un efecto hipnótico pronunciado, que se manifiesta facilitando el inicio del sueño y aumentando su duración total.
- Dosis altas conducen al desarrollo de narcosis (anestesia general). Es por ello que los fármacos de acción ultracorta (por ejemplo, tiopental sódico) se utilizan en la práctica clínica para la anestesia no inhalatoria.
Además, los fármacos de este grupo poseen actividad anticonvulsiva.
Mecanismo de acción molecular
El sitio de acción de los barbitúricos son los receptores barbitúricos específicos que forman parte del complejo macromolecular «receptor GABA-A - canal de cloro». Es importante destacar que sus sitios de unión difieren espacialmente de los receptores benzodiacepínicos.
El efecto a nivel celular incluye varios mecanismos:
- Potenciación de los efectos del GABA: Los fármacos aumentan la sensibilidad del receptor al ácido gamma-aminobutírico. La principal característica del grupo es que aumentan precisamente el tiempo de apertura de los canales de cloro.
- Hiperpolarización de la membrana: Se produce una entrada masiva de Iones de cloro (Cl-) al interior de la neurona. La membrana se hiperpolariza, lo que conduce a una potente intensificación de los procesos inhibitorios.
- Acción GABA-mimética directa: A dosis narcóticas altas (como en el caso del tiopental sódico), los barbitúricos son capaces de abrir por sí mismos los canales de cloro incluso sin la participación del mediador GABA.
- Antagonismo frente a mediadores excitadores: Las sustancias inhiben además la acción estimulante del glutamato.
Efecto sobre la estructura del sueño y consecuencias de su uso
Los hipnóticos con acción de tipo narcótico alteran gravemente la arquitectura normal del sueño. Provocan un acortamiento significativo de la fase de sueño MOR (paradójico).
Al suspender bruscamente su administración, se desarrolla un síndrome de abstinencia conocido como el «efecto rebote». La fase de sueño MOR se prolonga de forma compensatoria, lo que se manifiesta clínicamente con pesadillas nocturnas agotadoras.
El perfil de seguridad del grupo es sumamente desfavorable debido a su estrecho margen terapéutico: existe un alto riesgo de complicaciones tóxicas, siendo la principal la depresión respiratoria potencialmente mortal.
Problemas adicionales del tratamiento:
- Efecto resaca: Los síntomas (letargo, somnolencia, disminución de la atención, alteración de la coordinación y de las reacciones psicomotoras) persisten durante todo el día siguiente, incluso tras una sola toma.
- Acumulación material: Los fármacos se acumulan fácilmente en el organismo con el uso repetido, lo que no hace más que potenciar la depresión de la actividad nerviosa superior y el efecto resaca.
Farmacocinética, tolerancia y síndrome de abstinencia
Los barbitúricos (especialmente el fenobarbital) son inductores activos de las enzimas microsomales hepáticas. Esto acelera el metabolismo de otros medicamentos tomados simultáneamente (lo que reduce su eficacia terapéutica) y provoca autoinducción: la degradación acelerada del propio barbitúrico.
Debido a la inducción enzimática, la tolerancia (habituación) se desarrolla con extrema rapidez; la necesidad de aumentar la dosis puede surgir ya a las 2 semanas de uso regular.
El uso prolongado (durante 1-3 meses) a dosis suficientes garantiza la aparición de una grave farmacodependencia física y psíquica. El síndrome de abstinencia tras su retirada transcurre de forma grave y se acompaña de:
- Sintomatología psiconeurológica (ansiedad, miedo insuperable, alteraciones visuales, convulsiones).
- Trastornos vegetativos y somáticos (vómitos, hipotensión ortostática).
- En casos graves de abstinencia, es posible un desenlace fatal.
Debido a los graves efectos secundarios descritos, el uso de barbitúricos en la práctica clínica se ha reducido drásticamente y la mayoría de los fármacos han sido excluidos del Registro Estatal de Medicamentos. Como excepción, los fármacos de acción prolongada a veces se siguen utilizando como hipnóticos.
Para memorizar el continuo de efectos de los barbitúricos según la dosis: Sedación (bajas) → Sueño (medias) → Narcosis (altas).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los barbitúricos casi no se utilizan hoy en día como hipnóticos?
Debido al estrecho margen terapéutico, al alto riesgo de depresión fatal del centro respiratorio, al marcado efecto resaca y a la capacidad de inducir una dependencia física grave.
¿En qué consiste la característica de la acción de los barbitúricos sobre el receptor GABA-A?
A diferencia de otros grupos, se unen a receptores barbitúricos específicos y aumentan específicamente el tiempo (duración) de apertura de los canales de cloro.
¿Cómo afectan estos medicamentos al hígado y al metabolismo de otros fármacos?
Inducen las enzimas microsomales hepáticas, lo que acelera significativamente el metabolismo tanto de otros medicamentos administrados (reduciendo su eficacia) como de los propios barbitúricos (desarrollo de tolerancia).
¿Qué es el «efecto rebote» al tomar barbitúricos?
Es un síndrome grave que aparece al retirar bruscamente el fármaco, el cual se manifiesta con una prolongación compensatoria de la fase de sueño MOR y se acompaña de pesadillas nocturnas intensas.
Qué más repasar sobre el tema
- Uso clínico del tiopental sódico en anestesiología
- Acción anticonvulsiva de los derivados del ácido barbitúrico
- Características de la autoinducción de enzimas hepáticas utilizando el fenobarbital como ejemplo
- Táctica de manejo de pacientes con síndrome de abstinencia grave tras el consumo de barbitúricos
- Comparación del mecanismo de acción de barbitúricos y benzodiacepinas
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