Mecanismos celulares de daño pancreático
El desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1 (Diabetes mellitus typus 1) se basa en la destrucción de las células β de los islotes de Langerhans. Los principales ejecutores de este proceso son los elementos celulares del sistema inmunitario:
- Linfocitos T citotóxicos. Atacan directamente a las células β. La destrucción de las células Diana se produce por dos vías: a través de la liberación de perforinas (que forman poros en la membrana) y mediante la inducción de apoptosis dependiente de Fas (muerte celular programada).
- Macrófagos (vía dependiente de Th1). La agresión de las células T no es plenamente posible sin la participación de los macrófagos. Si los macrófagos están ausentes, el efecto lesivo de los linfocitos T sensibilizados se reduce drásticamente. Los macrófagos liberan activamente especies reactivas de oxígeno (ERO) y de nitrógeno, y también secretan IL-1β. Esta interleucina es un potente factor citotóxico para aquellas células β en cuya superficie se encuentran los receptores correspondientes.
En cuanto a la inmunidad humoral, en la sangre de los pacientes se encuentran con frecuencia autoanticuerpos contra diversos blancos, incluida la propia insulina. Sin embargo, hasta la fecha no se ha establecido su verdadero papel patogénico en la destrucción de las células β.
Diferencias con la diabetes mellitus tipo 2
Para comprender la inmunología de la tipo 1, es importante contraponerla a la diabetes mellitus tipo 2 (no insulinodependiente).
A diferencia de la tipo 1, la diabetes tipo 2 se manifiesta predominantemente en personas de edad avanzada. Su patogenia es completamente distinta: no se produce la destrucción de las células pancreáticas. En su lugar, en el organismo se forman autoanticuerpos dirigidos contra los receptores de insulina.
Como resultado, la insulina se produce en cantidades normales, pero los tejidos Diana pierden la capacidad de percibir su señal. Es precisamente por esto que la terapia clásica con preparados de insulina resulta ineficaz en esta forma de la enfermedad.
Otros ejemplos de endocrinopatías autoinmunes
Además del páncreas, la glándula tiroides suele convertirse en el blanco de la agresión autoinmune. Las patologías organoespecíficas de este órgano suelen ir acompañadas de la formación de bocio (agrandamiento de la glándula). Se distinguen tres formas principales:
- Enfermedad de Basedow (tirotoxicosis, enfermedad de Graves). Se caracteriza por hipertiroidismo. Los autoanticuerpos se unen a los receptores de tirotropina (TSH) en las membranas celulares. La singularidad del mecanismo radica en que los anticuerpos no bloquean, sino que activan las células, obligándolas a sintetizar hormonas de forma descontrolada.
- Tiroiditis de Hashimoto. Conduce a hipotiroidismo. El sistema inmunitario ataca la proteína intracelular tiroglobulina. Es interesante destacar que la predisposición a la enfermedad está relacionada con sustituciones puntuales de nucleótidos en el gen que codifica esta proteína.
- Mixedema primario. También cursa con hipotiroidismo. Se producen autoanticuerpos contra el antígeno coloide CA2 y otras proteínas.
Un rasgo común de las formas hipotiroideas es la supresión de la secreción hormonal bajo la acción de los anticuerpos, mientras que la hipertrofia compensadora de las células provoca el crecimiento del bocio.
Ruptura de la autotolerancia mediante el ejemplo de la esclerosis múltiple
El mecanismo fundamental de cualquier enfermedad autoinmune es la pérdida de la autotolerancia. Este proceso ha sido estudiado en detalle utilizando como ejemplo la esclerosis múltiple (una enfermedad desmielinizante crónica).
El evento clave de la patogenia es la activación de linfocitos T autorreactivos, que comienzan a reconocer los epítopos de la propia mielina. Se considera que el factor desencadenante es el mimetismo molecular. Los antígenos virales pueden ser estructuralmente similares a los antígenos de la mielina. Debido a esto, las células T específicas de virus comienzan a reaccionar de forma cruzada contra los propios tejidos del organismo.
Para que la enfermedad pase a la fase activa, se requiere una condición adicional: la insuficiencia de linfocitos T reguladores y el fallo de otros mecanismos de control inmunitario. Este mismo principio de pérdida de control también es relevante para el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Contra qué antígenos específicos de las células β se forman autoanticuerpos en la diabetes mellitus tipo 1?
En la diabetes mellitus tipo 1 se determinan autoanticuerpos frente a los antígenos de las células de los islotes pancreáticos:
- GADA: contra la ácido glutámico descarboxilasa;
- IA-2 / IA-2A: contra la tirosina fosfatasa;
- ZnT8: contra el transportador de zinc 8;
- IAA: contra la insulina;
- ICA: contra las estructuras de las células de los islotes.
¿Qué alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) están asociados con un alto riesgo de diabetes mellitus tipo 1?
Los antígenos HLA diabetógenos están asociados con la diabetes mellitus tipo 1:
- HLA-B8;
- HLA-B15;
- HLA-D;
- HLA-DR3;
- HLA-DR4.
Asimismo, se indica que los péptidos autoantigénicos procedentes de proteínas pancreáticas se unen preferentemente a las moléculas HLA-B8 y HLA-DR3, lo cual se asocia con una alta incidencia de diabetes mellitus juvenil / diabetes mellitus tipo 1.
¿Qué virus se consideran los principales desencadenantes del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1?
Los principales desencadenantes del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1 son las infecciones virales capaces de provocar la destrucción de las células β de los islotes de Langerhans. Entre estos factores etiológicos se encuentran:
- Virus Coxsackie;
- Virus de la parotiditis epidémica;
- Virus del sarampión;
- Virus de la rubeola;
- Virus de la viruela;
- Citomegalovirus;
- Adenovirus.
El impacto de estos agentes infecciosos se manifiesta sobre un fondo de predisposición genética y pone en marcha el componente autoinmune de la patogenia.
¿Qué principales citocinas proinflamatorias, además de la IL-1β, participan en la destrucción de los islotes de Langerhans?
Además de la IL-1β, en la inmunopatogenia de la lesión de las células β de los islotes de Langerhans participan, según su origen:
- IFNγ: sintetizado por las células Th1 y activa los macrófagos;
- IL-2: su principal fuente son las células Th1; bajo su influencia, los linfocitos T CD8+ proliferan y se diferencian en linfocitos T citotóxicos, que causan la destrucción celular.
Asimismo, el daño tisular en la hipersensibilidad de tipo retardado está relacionado con los productos de los macrófagos activados, incluidas las citocinas proinflamatorias.
Recordar el papel de las células en la DM tipo 1: «Los linfocitos T son los T-terminators (perforina, apoptosis) y los macrófagos son los M-lanzadores (arrojan especies reactivas de oxígeno e IL-1β)».
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es el papel de los anticuerpos contra la insulina en la diabetes mellitus tipo 1?
Los autoanticuerpos contra la insulina y otros antígenos de las células β se detectan frecuentemente en sangre, pero hasta el momento no se ha demostrado su papel destructivo (patogénico). El principal peligro lo representan los linfocitos T y los macrófagos.
¿En qué se diferencia la enfermedad de Basedow de la tiroiditis de Hashimoto según el mecanismo de acción de los anticuerpos?
En la enfermedad de Basedow, los anticuerpos se unen a los receptores de TSH y activan las células (hipertiroidismo). En la tiroiditis de Hashimoto, los anticuerpos atacan la tiroglobulina, lo que conduce a la supresión de la función glandular (hipotiroidismo).
¿Por qué los preparados de insulina son ineficaces en la diabetes mellitus tipo 2?
En la diabetes tipo 2, la producción de insulina propia no está alterada. El problema radica en la presencia de autoanticuerpos contra los receptores de insulina, debido a lo cual los tejidos simplemente no perciben la señal de la hormona.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de la apoptosis de células β dependiente de Fas
- Propiedades y funciones de la interleucina-1β (IL-1β)
- El fenómeno del mimetismo molecular de los autoantígenos
- El papel de los linfocitos T reguladores en el mantenimiento de la autotolerancia
- Mutaciones genéticas de la tiroglobulina en la tiroiditis autoinmunitaria
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