Mecanismos celulares y moleculares de la patogenia
Los linfocitos T, principalmente las células CD4+ (tipo Th1) y los linfocitos T CD8+, desempeñan un papel central en el desarrollo de la inflamación autoinmunitaria en la esclerosis múltiple.
La cascada patológica comienza cuando las células T autorreactivas activadas superan la barrera hematoencefálica. Migran a través de las paredes de las vénulas poscapilares y llegan a los espacios perivasculares del sistema nervioso central. Aquí, los linfocitos Th1 autorreactivos comienzan a secretar activamente citocinas proinflamatorias: el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y el interferón gamma (IFNγ).
Estos mediadores desencadenan la siguiente oleada de reacciones:
- Activación de las células Diana: bajo la acción de las citocinas, se activan las células endoteliales vasculares y los macrófagos residentes ubicados en el espacio perivascular.
- Quimiotaxis: el complejo de células activadas (monocitos, macrófagos, linfocitos T y B) comienza a producir quimiocinas. Esto conduce a una atracción masiva de células dendríticas desde el torrente sanguíneo sistémico directamente al foco inflamatorio.
- Daño directo: el IFNγ liberado por los linfocitos Th1 estimula a los macrófagos y a las células de la microglía. En respuesta, comienzan a sintetizar sustancias mielinotóxicas específicas.
Una consecuencia lógica de estos procesos es el desarrollo de una inflamación local intensa, la destrucción de la vaina de mielina (desmielinización) y el daño secundario de las propias fibras nerviosas (axones).
Teoría neurodegenerativa: una visión alternativa
Además del concepto autoinmunitario clásico, en inmunología se considera la teoría neurodegenerativa del desarrollo de la esclerosis múltiple. Esta propone un orden de eventos diferente, en el cual la respuesta autoinmunitaria es secundaria.
Según esta teoría, la agresión inmunitaria se añade solo en las etapas tardías de la enfermedad. El factor primario es el daño degenerativo de las estructuras del SNC, presumiblemente causado por una infección vírica persistente. Los virus actúan de forma prolongada sobre las células (principalmente sobre los oligodendrocitos, responsables de la síntesis de mielina), lo que provoca una alteración de su estructura antigénica. Solo después de esto, los antígenos modificados son reconocidos por el sistema inmunitario como extraños y se desencadena una respuesta autoinmunitaria.
Cuadro morfológico: de la placa a la cicatriz
El signo morfológico principal y más característico de la esclerosis múltiple es la formación de focos específicos en el tejido nervioso: las placas.
En la fase de inflamación activa, se forman placas activas agudas. Estructuralmente, representan manguitos perivasculares, es decir, cúmulos densos de células alrededor de los vasos. Estos manguitos están formados por:
- Linfocitos T que han migrado de las vénulas poscapilares;
- Macrófagos activados;
- Células de la microglía.
El desarrollo de dicha placa se acompaña inevitablemente de la destrucción de la mielina. En cuanto al resultado del proceso, en raros casos los focos inflamatorios pueden desaparecer sin dejar rastro. Sin embargo, con mucha más frecuencia no se produce una remielinización completa. En lugar de restaurar la estructura normal del tejido nervioso en el sitio de la mielina destruida, se forma una densa cicatriz astrogliótica, que altera permanentemente la conducción del impulso nervioso.
Para comparar: patogenia de la artritis reumatoide
Para comprender mejor los mecanismos de las enfermedades autoinmunitarias, resulta útil comparar la esclerosis múltiple con la artritis reumatoide (AR), una inflamación crónica de la membrana sinovial de las articulaciones (se detecta en el 1% de la población; las mujeres la padecen de 2 a 3 veces más a menudo).
A diferencia de la esclerosis múltiple, donde la diana es la mielina, en la AR el proceso se localiza en las articulaciones. Los inductores pueden ser bacterias, virus o superantígenos. El principal signo morfológico de la AR es la formación del pannus (membrana sinovial hiperplásica), cuyo crecimiento intensivo destruye el cartílago y el hueso. Al mismo tiempo, en el líquido sinovial se acumula una masa de neutrófilos, inmunocomplejos y citocinas proinflamatorias.
El marcador más importante de la AR es el factor reumatoide (FR), que son autoanticuerpos contra las inmunoglobulinas G propias (anti-IgG). El FR se detecta en el 70-80% de los pacientes. Puede presentarse como anticuerpos naturales (isotipo IgM) o inducidos patógenos (isotipos IgA e IgG). Los pequeños dímeros de IgG-FR penetran en la articulación, forman complejos inmunitarios, activan el sistema del complemento e inducen la síntesis de citocinas destructivas por parte de los mononucleares.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué es el factor reumatoide y cuál es el porcentaje de su detección en pacientes con artritis reumatoide?
El factor reumatoide (FR) representa autoanticuerpos contra el fragmento Fc de la molécula de IgG, los cuales se detectan en el 70-80% de los pacientes con artritis reumatoide.
Principales características del factor reumatoide:
- Isotipos: más frecuentemente IgM, con menos frecuencia IgG, IgA e IgE.
- Mecanismo de acción: los pequeños dímeros de IgG-FR penetran en la articulación, se localizan en el tejido sinovial y forman complejos inmunitarios.
- Efecto patogenético: los complejos activan el sistema del complemento e inducen la formación de citocinas proinflamatorias por parte de las células mononucleares.
¿Qué métodos de diagnóstico instrumental se utilizan para detectar placas en la esclerosis múltiple?
Para detectar las placas desmielinizantes en la esclerosis múltiple se utiliza la resonancia magnética (RM) cerebral.
Durante el estudio se emplean los siguientes modos de exploración:
- Imágenes potenciadas en T1: se utilizan con realce de contraste a base de gadolinio para visualizar nuevas lesiones con inflamación activa.
- Imágenes potenciadas por protones: se emplean para evaluar hallazgos patológicos y la aparición de nuevas lesiones en la evolución.
- T2-FLAIR (Fluid-attenuated inversion recovery): modo con supresión de la señal del líquido libre, que permite determinar placas desmielinizantes periventriculares típicas de forma ovoide.
Para recordar a los principales «culpables» de la desmielinización ayudará la cadena: Th1 → IFNγ → Microglía → Mielinotoxinas (los cooperadores T dan la orden a través del interferón, la microglía la ejecuta destruyendo la mielina).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué células son las principales responsables del daño a la mielina en la esclerosis múltiple?
En la patogenia participan predominantemente los linfocitos T CD4+ (tipo Th1), así como las células T CD8+. Estas desencadenan una cascada de reacciones que conduce a la secreción de sustancias mielinotóxicas por parte de los macrófagos.
¿Qué es una placa activa aguda?
Es un manguito perivascular en el tejido nervioso, formado por linfocitos T migrados, macrófagos activados y microglía. Su desarrollo se acompaña de la destrucción activa de la mielina.
¿Cómo suele terminar la formación de la placa?
Por regla general, en lugar de la remielinización (restauración de la vaina), se forma una cicatriz astrogliótica en el sitio de la mielina destruida.
¿En qué consiste la teoría neurodegenerativa de la esclerosis múltiple?
Esta supone que la respuesta autoinmunitaria es secundaria. Primero, debido a una infección vírica persistente, se altera la estructura antigénica de los oligodendrocitos, y solo entonces el sistema inmunitario reacciona ante estos cambios.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de superación de la barrera hematoencefálica por parte de las células T autorreactivas
- Espectro de quimiocinas implicadas en la atracción de células dendríticas
- Naturaleza de las sustancias mielinotóxicas producidas por la microglía
- Papel de los oligodendrocitos en condiciones normales y durante la infección vírica persistente
- Anticuerpos contra el colágeno tipo II y proteínas citrulinadas en la artritis reumatoide
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