Efecto de los fármacos en la autoinmunidad
Ciertos fármacos pueden actuar como desencadenantes que alteran la tolerancia del sistema inmunitario y activan la producción de autoanticuerpos.
- Anemia hemolítica autoinmune: en este caso, la principal diana del ataque inmunitario es el antígeno D, que es un componente clave del sistema del factor Rh.
- Procaína: el uso de este fármaco antiarrítmico se asocia con el riesgo de desarrollar autoagresión sistémica. En casos graves, la patología progresa hasta la formación de un síndrome lúpico completo.
- Isoniazida: un fármaco antituberculoso capaz de inducir la síntesis de anticuerpos antinucleares. Clínicamente, este estado suele manifestarse en forma de poliartritis.
Predisposición genética y MHC-I
El desarrollo de reacciones autoinmunes está determinado en gran medida por la herencia. Una prueba convincente de ello son los resultados de estudios en familias y gemelos. Por ejemplo, en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), la tasa de concordancia (coincidencia de la enfermedad) entre gemelos monocigóticos alcanza el 35–50 %. Al mismo tiempo, en los gemelos dicigóticos esta cifra es significativamente menor y constituye solo el 5–6 %.
De especial importancia es la asociación de las enfermedades con las moléculas de MHC-I (en humanos, HLA-I). Dicha conexión es típica de las patologías autoinmunes mediadas por linfocitos T citotóxicos. Este grupo se caracteriza por las tasas más altas de riesgo relativo:
- Espondilitis anquilosante: muestra una estrecha relación con la presencia del alelo HLA-B27. El riesgo relativo de desarrollar la enfermedad en este caso alcanza el 87,4 %.
- Uveítis anterior aguda: también está asociada con el alelo HLA-B27, aunque el riesgo relativo aquí es del 10 %.
Asociación con MHC-II y mecanismos moleculares
La relación con las moléculas de MHC-II (HLA-II) es mucho más frecuente, aunque los valores de riesgo relativo suelen ser menores que en el caso del MHC-I.
- En enfermedades como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico (LES), la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto, el nivel de asociación con las moléculas HLA varía del 3 al 6 %.
- El síndrome de Goodpasture se caracteriza por una relación con el alelo HLA-DR2 de un 16 %.
En muchos casos (especialmente en la DM1), la relación de la enfermedad con los alelos HLA-DR está mediada principalmente por su ligamiento con los alelos HLA-DQ.
Características moleculares del HLA-DQ en la DM1
La posición 57 en la cadena de la molécula DQβ1 es críticamente importante para el desarrollo de la diabetes:
- En las personas sanas de raza caucásica, hay un residuo de ácido aspártico en esta posición.
- En los pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente (DM1), esta posición está ocupada por residuos de valina, serina o alanina.
- Los datos experimentales confirman este hecho: en las líneas de ratones no propensas a la autoinmunidad, hay ácido aspártico en la posición 57. En los ratones de la línea NOD (Non-obese diabetic, caracterizados por un alto nivel de DM1 espontánea) se encuentra un residuo de serina.
Mecanismo de asociación: La naturaleza de la relación con el MHC-II es similar al control de cualquier respuesta inmunitaria. Cuanto mayor sea la afinidad de la hendidura de unión a péptidos de las moléculas HLA por los péptidos inmunógenos de un autoantígeno específico, mayor será el riesgo de desarrollar una respuesta inmunitaria contra este péptido y de desencadenar un proceso autoinmune.
Papel de los genes ajenos al complejo MHC
El desarrollo de las enfermedades autoinmunes no se limita únicamente a los efectos del complejo MHC. El ejemplo de la artritis reumatoide muestra claramente la influencia de genes no pertenecientes al MHC. Aunque la enfermedad está asociada con los alelos HLA-DRB1 y HLA-DRB4, también está ligada a los siguientes genes:
- PTPN22: codifica la tirosinofosfatasa intracelular 22.
- CIITA: determina el nivel de expresión de las moléculas de MHC-II en las células.
- PADI4: codifica la enzima peptidil arginina desiminasa 4. Esta enzima lleva a cabo la modificación postraduccional de las proteínas, que consiste en la sustitución de la arginina por citrulina.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué fármacos pueden inducir el síndrome lúpico?
El síndrome lúpico puede ser inducido por varios grupos de medicamentos. Estos incluyen:
- Procaína: capaz de causar autoagresión sistémica hasta el desarrollo del síndrome.
- Hidralazina (Apresolina): causa lupus inducido por fármacos, especialmente en caso de sobredosis.
- Metildopa: se asocia con el desarrollo de un síndrome similar al lupus.
- Isoniazida: puede inducir la formación de anticuerpos antinucleares con manifestaciones de poliartritis.
- Fenitoína: también pertenece a los fármacos que causan esta patología.
¿Qué fármacos específicos causan anemia hemolítica autoinmune inducida por medicamentos?
La anemia hemolítica autoinmune inducida por fármacos es causada por la metildopa. Cuando se desarrolla esta patología de tipo citolítico, se activa el sistema del complemento con la participación de inmunoglobulinas IgG e IgM. Como resultado de su interacción con el antígeno en las membranas de los elementos formes de la sangre, se produce la lisis celular. Al mismo tiempo, la diana específica en la anemia hemolítica autoinmune es el antígeno D (factor Rh).
PI-IA: Procaína — Lupus, Isoniazida — Artritis (anticuerpos antinucleares).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué antígeno actúa como diana en la anemia hemolítica autoinmune inducida por fármacos?
La principal diana es el antígeno D, que representa el factor Rh de los eritrocitos.
¿Con qué alelo HLA está más fuertemente asociada la espondilitis anquilosante?
La enfermedad está estrechamente relacionada con el alelo de clase MHC-I: HLA-B27. El riesgo relativo cuando está presente alcanza el 87,4 %.
¿Qué aminoácido en la posición 57 del DQβ1 protege contra la diabetes mellitus tipo 1?
En las personas sanas (de raza caucásica) hay un residuo de ácido aspártico en esta posición. En la DM1 se encuentran valina, serina o alanina.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de formación de la hendidura de unión a péptidos de las moléculas HLA
- Patogenia de la formación de anticuerpos antinucleares durante la administración de isoniazida
- Papel de la enzima peptidil arginina desiminasa 4 y el proceso de citrulinación de proteínas en la artritis reumatoide
- Características del estado inmunitario de los ratones de la línea NOD y patogenia de la diabetes espontánea
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