Causas del fallo de la autotolerancia
En condiciones normales, la inmunidad «ignora» los tejidos propios. Este mecanismo se denomina autotolerancia. La patología se desarrolla si se rompe una de las barreras protectoras:
- Alteración de la eliminación. Los clones linfocitarios autospecificos no son destruidos durante el proceso de maduración.
- Fallo de la anergia periférica. Los linfocitos autorreactivos supervivientes no son suprimidos en la periferia.
- Déficit de Treg. Disminuye la actividad supresora de las células T reguladoras.
- Aumento de la concentración de antígenos. Aquellos antígenos que eran escasos para su reconocimiento comienzan a liberarse activamente en la sangre.
A veces, los linfocitos T «se deslizan» por casualidad más allá de la selección negativa. Esto ocurre si la célula no entra físicamente en contacto con el autoantígeno en el órgano inmunitario central o no recibe la señal letal para la apoptosis.
Mecanismos de activación de las reacciones autoinmunitarias
Para que las células autorreactivas latentes comiencen a atacar los tejidos, se requiere un mecanismo desencadenante:
- Daño de las barreras. Algunos órganos (ojos, cerebro, testículos) están aislados de la inmunidad por barreras hematotisulares. En caso de traumatismo, los antígenos salen al exterior y el sistema inmunitario los reconoce como extraños.
- Expresión extraordinaria de coestimuladores. En el contexto de la inflamación (bajo la acción de IFNγ), las células normales comienzan a comportarse como células presentadoras de antígeno. Expresan moléculas de MHC de clase II y coestimuladores, activando directamente a los linfocitos T citotóxicos.
- Modificación del autoantígeno. Las proteínas propias pueden cambiar su estructura bajo la acción de fármacos (por ejemplo, la $\alpha$-metildopa se une a los eritrocitos). La inmunidad ataca a la proteína modificada, pero también «afecta» a las normales.
- Mimetismo antigénico. Los patógenos tienen epítopos similares a los tejidos humanos. Por ejemplo, los anticuerpos contra Trypanosoma cruzi en la enfermedad de Chagas destruyen el propio miocardio.
Clasificación según los tipos de respuesta inmunitaria
Las enfermedades se dividen en organoespecíficas (se ataca un órgano concreto) y sistémicas (se ataca a todo el organismo).
| Tipo de respuesta | Enfermedades organoespecíficas | Enfermedades sistémicas |
|---|---|---|
| Citotóxico (CD8+) | Diabetes mellitus tipo 1, colitis ulcerosa | No |
| Celular (Th17/Th1) | Tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple | Artritis reumatoide |
| Humoral (Th2, anticuerpos) | Miastenia gravis, enfermedad de Graves | LES, esclerodermia |
| Mixto / no especificado | Mixedema, oftalmitis simpática | Síndrome de Sjögren, dermatomiositis |
Genética y alteración de la apoptosis
Los síndromes autoinmunitarios graves a menudo se deben a alteraciones en genes específicos:
- Gen AIRE. Normalmente se encarga de presentar los antígenos tisulares en el timo para el «entrenamiento» de los linfocitos. Su mutación provoca el síndrome APECED (poliendocrinopatía autoinmunitaria tipo 1).
- Genes de la apoptosis (Fas y FasL). Si el receptor FAS o su ligando están alterados, los clones autorreactivos no mueren. En humanos, esto causa el síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (síndrome de Canale-Smith).
- Gen FOXP3. Es responsable del desarrollo de los linfocitos T supresores (Treg). Su déficit priva al sistema inmunitario de los principales «frenos», causando el síndrome IPEX ligado al cromosoma X, que es mortal.
Papel de la inflamación y las células Th17
La inmunología moderna otorga un papel clave en el desarrollo de patologías autoinmunitarias a la subpoblación de células Th17 (en lugar del concepto obsoleto Th1/Th2). La diferenciación de estas células es desencadenada por las citocinas TGFβ e IL-6.
La IL-17 y la IL-22 producidas por ellas actúan como factores cruciales de daño orgánico. Curiosamente, en condiciones de linfopenia, en el organismo puede iniciarse una división compensatoria de los linfocitos T con la formación de células de memoria «surtidas» o sustitutas. Estas se activan mucho más fácilmente que las células normales y, si entre ellas hay clones autorreactivos, son capaces de provocar rápidamente la destrucción de los tejidos.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué órganos se consideran inmunológicamente protegidos por barreras?
Los órganos y estructuras inmunológicamente «protegidos por barreras» incluyen:
- el encéfalo;
- el ojo, incluidos el cristalino y la retina, así como las cámaras internas del ojo;
- la glándula tiroides;
- los testículos y los túbulos seminíferos de los testículos.
Los órganos inmunológicamente privilegiados también incluyen los ovarios, los folículos pilosos, el útero grávido y el feto en desarrollo. En una interpretación ampliada, las zonas inmunológicamente privilegiadas incluyen las membranas mucosas del intestino y los tumores.
¿Qué agentes infecciosos desencadenan reacciones autoinmunitarias a través del mecanismo de mimetismo antigénico?
El mimetismo antigénico (molecular) como mecanismo de ruptura de la autotolerancia puede ser causado por agentes infecciosos, entre ellos:
- virus, en particular los virus Coxsackie, ECHO, picornavirus, los virus de la gripe y de la rubéola, así como el parvovirus B19;
- bacterias, en particular Yersinia, el estreptococo $\beta$-hemolítico del grupo A y el agente causal de la peste;
- parásitos.
Al mismo tiempo, los antígenos de los microorganismos tienen similitud estructural con los antígenos de los tejidos propios, por lo que la respuesta inmunitaria puede lesionar de forma cruzada las células del organismo.
¿Qué células no linfoides son capaces de expresar MHC-II en condiciones de expresión extraordinaria de coestimuladores?
Tienen la capacidad de expresar moléculas de MHC-II y moléculas coestimuladoras las células endoteliales y epiteliales activadas, así como las células de los órganos endocrinos.
- Células de los órganos endocrinos (por ejemplo, las células $\beta$ del páncreas) adquieren propiedades de células presentadoras de antígeno durante la expresión extraordinaria de MHC-II junto con coestimuladores (CD80).
- Células endoteliales y epiteliales: comienzan a expresar MHC-II y moléculas coestimuladoras (CD40, CD80, CD86) en condiciones de inflamación bajo la acción de citocinas proinflamatorias (principalmente IFNγ).
Como resultado, estas células no linfoides pueden activar linfocitos T autorreactivos.
¿Qué autoanticuerpos específicos son marcadores del lupus eritematoso sistémico?
Los marcadores serológicos específicos del lupus eritematoso sistémico (LES) son los siguientes autoanticuerpos:
- Factor antinuclear (FAN): se detecta en células HEp-2 (un título positivo $\ge$ 1:80 es un criterio diagnóstico obligatorio).
- Anticuerpos antinucleares: se determinan mediante un panel especial.
- Anticuerpos frente al ADN bicatenario (anti-dsDNA).
- Anticuerpos frente a fosfolípidos y factores lipídicos: anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-β2-glicoproteína-1 (anti-β2-GP1) y anticoagulante lúpico.
¿Qué fármacos son capaces de modificar los autoantígenos eritrocitarios?
Los fármacos capaces de modificar los antígenos eritrocitarios son aquellos que provocan sensibilización farmacológica con el desarrollo de anemia hemolítica. Estos incluyen:
- Fenacetina
- Clorpromazina
El mecanismo consiste en que el fármaco se une a la superficie de las células sanguíneas (eritrocitos) formando un complejo. El sistema inmunitario produce anticuerpos específicos contra este fármaco, que posteriormente atacan a la célula modificada y provocan su daño.
Los mecanismos de activación de los procesos autoinmunitarios se pueden recordar con la regla de las «cuatro P»: Pérdida de barreras, Reactividad cruzada (mimetismo), Procesamiento (modificación) del antígeno, Persistencia de la coestimulación.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué las enfermedades autoinmunitarias tienen un carácter crónico?
A diferencia de las infecciones, en las que el patógeno acaba siendo destruido, el autoantígeno es un tejido propio del organismo. No se puede eliminar por completo, por lo que la agresión inmunitaria se mantiene a sí misma.
¿En qué consiste el mimetismo antigénico?
Se trata de la similitud estructural entre los microbios y las células humanas. El sistema inmunitario produce anticuerpos contra la infección, pero debido a la reactividad cruzada, estos se unen por error a los tejidos propios.
¿Cómo se relaciona el gen AIRE con la selección negativa?
Este gen asegura la expresión de los antígenos de tejidos periféricos directamente en el timo. Si el gen muta, los linfocitos T no se exponen a estos antígenos, no superan la selección estricta (selección negativa) y pasan al torrente sanguíneo listos para atacar los órganos propios.
Qué más repasar sobre el tema
- Patogenia del síndrome IPEX y del síndrome APECED.
- Características de las mutaciones de los genes de apoptosis mediada por receptores (Fas y FasL).
- Mecanismo de formación de células de memoria «surrogadas» en caso de linfopenia.
- Modelización experimental de procesos mediante adyuvante de Freund.
- Mecanismos de estimulación policlonal de linfocitos por superantígenos.
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