Vectores de la inmunoterapia antitumoral
La medicina moderna desarrolla e implementa activamente métodos para estimular o modificar de forma dirigida las respuestas inmunitarias con el fin de destruir las neoplasias malignas. En la práctica clínica, así como en las etapas de desarrollo, se distinguen varios enfoques terapéuticos clave.
En primer lugar, se trata de citokinoterapia, el uso de moléculas especializadas que regulan las interacciones inmunitarias intercelulares. En segundo lugar, se utilizan a gran escala fármacos basados en anticuerpos monoclonales. Sobre esta misma base se diseñan inmunotoxinas, complejos sofisticados capaces de administrar un agente lesivo de forma dirigida hacia las células tumorales diana. Además, el arsenal de los médicos incluye la inmunocitoterapia (terapia mediante elementos celulares) y vacunas oncológicas terapéuticas, que se administran al paciente para entrenar específicamente el sistema de reconocimiento de antígenos.
Barreras inmunológicas: de los tumores a los trasplantes
El estudio de cómo los sistemas de defensa del organismo responden a la incompatibilidad tisular va mucho más allá de la oncología clásica y abarca los denominados sistemas alogénicos. Este complejo problema tiene dos vectores globales de estudio:
- Aspecto práctico. Está directamente relacionado con el desarrollo de la trasplantología: cómo trasplantar con éxito un órgano vital y evitar su destrucción por el ataque de los linfocitos.
- Aspecto fundamental. Radica en la propia naturaleza de los mamíferos. El estudio de los mecanismos de gestación del feto, que es genéticamente semiextraño para el organismo materno, proporciona una clave única para comprender la tolerancia inmunológica natural.
El principal problema al trabajar con la incompatibilidad tisular es la búsqueda de un delicado equilibrio. Los médicos y biólogos deben aprender a modular el sistema para inclinar con precisión la balanza entre una respuesta inmunitaria agresiva (que conduce al rechazo del injerto) y la anergia (ausencia de reacción, tolerancia salvadora).
Evidencia de la naturaleza inmunitaria del rechazo
La comprensión de que el rechazo de tejidos extraños no es simplemente un fracaso quirúrgico, sino una respuesta biológica potente y específica, se consolidó en la década de 1940.
El investigador destacado P. Medawar (P. Medawar) logró un avance fundamental al demostrar de forma convincente el papel central de los linfocitos en la destrucción de los injertos. Más aún, demostró que este proceso posee memoria inmunológica y es capaz de desarrollarse según el escenario de una respuesta inmunitaria secundaria. Esto significa que, ante un nuevo encuentro con el mismo antígeno, la reacción se desarrolla de forma mucho más acelerada.
Estos datos fueron respaldados por los elegantes experimentos de E.N. Mitchison (E.N. Mitchison). Aportó pruebas adicionales e irrefutables de la naturaleza inmunológica celular de la reacción de rechazo. El científico transfirió linfocitos que ya se encontraban en un estado de sensibilización (dirigidos contra un trasplante específico) a un receptor singénico (genéticamente idéntico). Como resultado, en el receptor se desencadenó de inmediato una reacción de rechazo de los tejidos correspondientes.
Leyes genéticas del alotrasplante
Las leyes por las cuales los tejidos trasplantados sobreviven o mueren dependen del grado de homogeneidad genética entre el donante y el receptor. Estas reglas se estudiaron en detalle utilizando líneas endogámicas de ratones (por ejemplo, las líneas H-2b, H-2h) y sus híbridos de primera generación (F1).
Condiciones en las cuales el trasplante sobrevive:
- Trasplante entre individuos de la misma línea singénica espiritualmente homogénea.
- Transferencia de tejidos de una línea parental pura a su híbrido de primera generación (donante: línea pura $\rightarrow$ receptor: híbrido F1). El híbrido reconoce los antígenos parentales como propios.
- Trasplante entre híbridos idénticos (donante: híbrido F1 $\rightarrow$ receptor: híbrido F1).
Condiciones en las cuales el trasplante es rechazado:
- Alotrasplante: transferencia de tejidos entre ratones de diferentes líneas endogámicas.
- Transferencia de tejidos de un híbrido de primera generación de vuelta a los individuos de las líneas parentales (donante: híbrido F1 $\rightarrow$ receptor: línea parental pura). La razón radica en que el híbrido porta en sus células los antígenos de ambas líneas parentales. Por consiguiente, para cualquiera de las líneas puras, exactamente la mitad de los antígenos de dicho híbrido resultarán extraños, lo que inevitablemente provocará agresión inmunitaria.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué fármacos se utilizan en la citocinoterapia y la inmunocitoterapia tumoral?
En la citocinoterapia tumoral se emplean citocinas recombinantes, muteínas y extractos de leucocitos, mientras que los fármacos específicos para la inmunocitoterapia no se describen en las fuentes.
- Interferón alfa (IFNα / IFNα2 recombinante): se utiliza en combinación con la terapia de base.
- Interleucina-2 (IL-2): su uso se ha suspendido debido al riesgo de inducción de células T reguladoras.
- Interleucina-15 (IL-15): se está probando como sustituto de la IL-2.
- Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα): se utiliza para el tratamiento local y en forma de muteínas.
- Leukinferón: interferón leucocitario humano.
- Superlymph: fármaco de uso tópico basado en citocinas y defensinas.
También se utilizan GM-CSF, G-CSF y IL-1β.
¿Qué modelos de líneas de ratones se utilizaron en el estudio de las leyes del alotrasplante?
En el estudio de las leyes genéticas del alotrasplante se utilizaron líneas puras de ratones y sus híbridos de primera generación.
- Líneas puras (endogámicas): individuos genéticamente homogéneos, por ejemplo, las líneas H-2b y H-2h. El trasplante de tejidos entre ellas provoca rechazo, mientras que dentro de la misma línea se produce el injerto.
- Híbridos de primera generación (F1): descendientes del cruce de líneas parentales puras. Los trasplantes de una línea parental pura al híbrido F1 sobreviven, ya que el híbrido posee los antígenos de ambas líneas. El trasplante del híbrido F1 a individuos de las líneas parentales provoca rechazo.
¿Cuáles son los mecanismos moleculares de la formación de anergia durante la incompatibilidad tisular?
El principal mecanismo molecular para la inducción de anergia es la ausencia de uno de los componentes del sistema coestimulador en el momento del reconocimiento del antígeno. Esto ocurre cuando faltan moléculas coestimuladoras B7 en las células presentadoras de antígeno o receptores CD28 en los timocitos en maduración. El debilitamiento de la señal intracelular provoca los siguientes cambios:
- Alteración en la formación del factor de transcripción AP-1 (dímero c-Fos/c-Jun).
- Disminución de la expresión del gen de la interleucina-2 (IL-2), fundamental para la activación de las células T.
- Participación del factor Cbl-b, que actúa como inhibidor de la activación.
El desenlace habitual de este estado es la muerte celular acelerada por apoptosis.
¿Cuáles son los antígenos embrionarios específicos durante la gestación del feto?
Las fuentes no proporcionan una lista completa de los antígenos embrionarios específicos, pero mencionan estructuras antigénicas individuales expresadas por el feto y el trofoblasto.
- Antígenos Rhesus (especialmente D): aloantígenos eritrocitarios del feto con gran inmunogenicidad, capaces de causar enfermedad hemolítica.
- Antígenos paternos: aloantígenos frente a los cuales se induce tolerancia inmunológica en la madre.
- Moléculas no clásicas (HLA-G y HLA-E): expresadas por las células del trofoblasto para bloquear la actividad de las células NK.
- Moléculas de estrés (MICA y MICB): expresadas en las células fetales en ausencia de moléculas clásicas de MHC-I.
Asimismo, se menciona la expresión de proteínas fetales frente a las cuales existe tolerancia fisiológica.
La regla del híbrido F1: «El hijo (hibrido) aceptará el tejido del progenitor, pero el progenitor del hijo no, ya que la mitad de los genes del hijo provienen del otro progenitor, ajeno».
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia entre los aspectos práctico y fundamental del estudio de la incompatibilidad tisular?
El aspecto práctico está orientado al desarrollo de la trasplantología clínica de órganos, mientras que el fundamental estudia los fenómenos naturales, principalmente los mecanismos de protección del feto frente al sistema inmunitario de la madre durante el embarazo.
¿Quién demostró que la reacción de rechazo posee memoria inmunológica?
Este descubrimiento fue realizado por P. Medawar. Demostró que la reacción de rechazo del alotrasplante es capaz de desarrollarse según el tipo de respuesta inmunitaria secundaria.
¿Por qué los tejidos del híbrido F1 siempre son rechazados por la línea parental?
El híbrido hereda antígenos de ambas líneas parentales. Al trasplantar sus tejidos a uno de los progenitores, el sistema inmunitario del receptor reconoce la mitad de los antígenos como extraños y desencadena una reacción de rechazo.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de acción detallados y clasificación de los anticuerpos monoclonales en oncología.
- Principios de creación y aplicación clínica de las vacunas oncológicas terapéuticas.
- Regulación celular y humoral de la respuesta inmunitaria secundaria.
- Mecanismos fisiológicos de la formación de tolerancia inmunológica durante el embarazo.
- Papel y tipos de citocinas utilizadas en la terapia antitumoral moderna.
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