Etiología y cuadro clínico
La RICH es una complicación iatrogénica, es decir, una consecuencia de procedimientos terapéuticos. El factor desencadenante más frecuente es el trasplante de médula ósea. Asimismo, la reacción puede desarrollarse tras la administración de una suspensión de células linfoides a pacientes sometidos a irradiación terapéutica (o afectados en accidentes radiológicos) y en el trasplante de órganos ricos en tejido linfoide (por ejemplo, fragmentos de intestino o pulmones).
El cuadro clínico clásico incluye la afectación de tres órganos diana principales:
- Piel: daño en la epidermis que clínicamente se manifiesta con exantema.
- Hígado: el ataque inmunitario se dirige contra el epitelio de los conductos biliares (sin que los hepatocitos sufran daños), lo que conduce al desarrollo de ictericia.
- Tracto gastrointestinal: la lesión de la membrana mucosa provoca diarrea profusa y hemorragias intestinales.
Formas aguda y crónica
La enfermedad se suele dividir en dos formas principales según el momento de manifestación y los procesos patomorfológicos predominantes.
- RICH aguda. Se presenta durante los primeros 100 días posteriores a la irradiación y al trasplante de médula ósea (con mayor frecuencia los síntomas aparecen en la segunda década). En la clínica, la enfermedad suele ser causada por la reacción de las células del donante frente a antígenos de histocompatibilidad menores, ya que los donantes se seleccionan minuciosamente según el complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Un curso grave puede acompañarse de descamación masiva del epitelio de la mucosa intestinal y necrosis extensas. Antiguamente, este estado se denominaba enfermedad por radiación secundaria.
- RICH crónica. Se desarrolla transcurridos 100 días desde el injerto. En los tejidos afectados predominan los procesos de atrofia y fibrosis; la necrosis no es característica. En el desarrollo de fibrosis participa obligatoriamente la citocina TGFβ. A los órganos diana clásicos (piel, se suma el tracto gastrointestinal) se añaden los pulmones en la forma crónica.
Mecanismos de lesión celular
La RICH se basa en los mismos principios inmunológicos que el rechazo de un alotrasplante. Los principales participantes son los linfocitos T del donante (CD4+ y CD8+). En la etapa de activación, reconocen los antígenos en las células dendríticas a través de moléculas MHC-II y MHC-I.
El conjunto formado de células T activadas destruye los tejidos por dos vías que conducen a la apoptosis:
- Vía citotóxica (directa). Es llevada a cabo por linfocitos citotóxicos. Incluye la liberación de perforina y granzimas, así como la activación de la apoptosis mediada por receptores a través del mecanismo Fas-FasL.
- Vía inflamatoria (mediada). Las células T activadas secretan citocinas inflamatorias, reclutando macrófagos y linfocitos T colaboradores de tipo 1 (Th1). Se produce una reacción vascular y se altera la trófica (nutrición) tisular, lo que también conduce a la muerte celular.
El daño epitelial y el desarrollo de caquexia en la forma aguda están mediados directamente por la acción de citocinas (este proceso es prevenido por anticuerpos contra IL-1 y TNFα). El aumento característico de los ganglios linfáticos y del hígado ocurre no solo debido a la proliferación de linfocitos del donante, sino también a causa de la reacción de las células propias del receptor ante las citocinas liberadas.
Prevención y problemas de prendimiento
El enfoque aceptado para prevenir la RICH es la eliminación de las células T de la médula ósea trasplantada. Sin embargo, este método empeora el prendimiento del injerto: para el arraigo son necesarios los factores estimulantes de colonias, los cuales son secretados precisamente por las células T.
Los enfoques modernos de prevención incluyen:
- La adición al trasplante de linfocitos T reguladores, que suprimen la actividad de las células efectoras.
- La sustitución del trasplante de médula ósea por una transfusión de leucocitos. Las células madre se movilizan previamente hacia la sangre mediante la administración del fármaco G-CSF (no obstante, las células T maduras de dicha sangre deben eliminarse de todos modos).
Tras el trasplante, los médicos a menudo se enfrentan al problema de la recuperación de la reserva de linfocitos T colaboradores CD4+. Esto se debe a la actividad insuficiente del timo en adultos y a la atenuación de la expresión de moléculas MHC-II, lo que reduce el volumen de «nichos» para estas células.
Modelos experimentales
Históricamente, la RICH se estudiaba aplicando linfocitos parentales sobre la membrana corioalantoidea de embriones de pollo. El modelo estándar actual es la introducción de células linfoides de un ratón progenitor en híbridos de primera generación (F1).
Patogenia del modelo: el híbrido F1 no rechaza las células del progenitor (no hay antígenos extraños), pero los linfocitos del donante reconocen los antígenos de histocompatibilidad del segundo progenitor y desencadenan un ataque. La introducción de células parentales en híbridos recién nacidos provoca el síndrome de enanismo (síndrome de Runt / síndrome de emaciación), que se manifiesta con alopecia, caquexia y afectación de mucosas con diarrea. Al administrarse por vía sistémica en individuos adultos, se desarrolla esplenomegalia y hepatomegalia.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué fármacos se utilizan para la terapia inmunosupresora en el tratamiento de una RICH aguda ya establecida?
- Metilprednisolona: 2 mg/kg/día.
- Ciclosporina: 1–3 mg/kg/día.
- Tacrolimus: 0,03 mg/kg/día.
- Micofenolato de mofetilo: 190–1600 mg/m²/día.
- Ruxolitinib: 2,5–10 mg/m² 2 veces al día.
- Etanercept: 0,4 mg/kg 2 veces por semana.
- Infliximab: 10 mg/kg 1 vez por semana.
Para memorizar los órganos diana clásicos de la RICH aguda, utilice la regla mnemotécnica P-H-I: Piel (exantema), Hígado (ictericia), Intestino (diarrea).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué se produce ictericia en la RICH si las propias células hepáticas no están dañadas?
Los linfocitos T del donante atacan selectivamente el epitelio de los conductos biliares y no los hepatocitos en sí. El daño en los conductos altera el flujo biliar normal, lo que conduce al desarrollo de ictericia.
¿Por qué se deben eliminar las células T del material del donante si esto empeora el prendimiento?
La depleción de células T es un compromiso necesario. Aunque su ausencia reduce la producción de factores estimulantes de colonias y retrasa el prendimiento, la presencia de linfocitos T maduros del donante conlleva un riesgo enorme de desarrollar una RICH grave y potencialmente letal.
¿Qué antígenos son los más importantes al seleccionar un donante para trasplante?
Para el éxito del procedimiento, resulta de importancia decisiva la compatibilidad en los genes HLA de clase II (en especial, el locus polimórfico DRB). Entre los productos de los genes HLA de clase I, los antígenos del locus HLA-B tienen la mayor relevancia.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de apoptosis celular: vías de la perforina-granzima y de Fas-FasL
- Compatibilidad genética: polimorfismo de los loci HLA y normas de tipificación
- Mecanismos de rechazo de alotrasplantes
- Papel de las citocinas (IL-1, TNFα, TGFβ, G-CSF) en la transplantes
- Principios de la terapia inmunosupresora en el trasplante de órganos
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