Mecanismos de selección de la vía de desarrollo
La especialización definitiva de los linfocitos Th tiene lugar en las zonas T de los órganos linfoides secundarios tras el reconocimiento del antígeno. El linfocito indiferenciado recibe dos señales de importancia crítica:
- A través del receptor TCR, que se une al complejo del antígeno y de la molécula MHC-II en la célula presentadora de antígenos (APC).
- A partir de las citocinas presentes en el microentorno.
Las células dendríticas (DC) desempeñan un papel decisivo en la elección de la rama de la respuesta inmunitaria. Al leer la naturaleza del agente extraño a través de receptores de reconocimiento de patrones (unión a PAMP), liberan moléculas de señalización específicas. Por ejemplo, las células dendríticas mieloides dirigen la diferenciación hacia Th1, mientras que las plasmaci-toides lo hacen hacia Th2.
Curiosamente, el correceptor CD4 también influye en el vector de desarrollo: tras su desactivación experimental (knockout), las células se desarrollan más activamente por la vía Th1. Además, los adyuvantes pueden desviar la diferenciación: el adyuvante completo de Freund estimula la vía Th1, mientras que el alumbre (hidróxido de aluminio) estimula la vía Th2.
Desarrollo de la inmunidad celular (Th1)
La respuesta Th1 se desencadena por la infección con microbios intracelulares (micobacterias, clamidias, virus) o protozoos (Leishmania).
- Inductor principal: la citocina IL-12.
- Cascada intracelular: La IL-12 se une al receptor de membrana, activando las cinasas de la familia Jak (en particular, Jak2). Esto conduce a la activación del factor de transcripción STAT4.
- Factor de transcripción clave: T-bet. Estabiliza el fenotipo de las células Th1.
- Citocina principal secretada: IFNγ (interferón gamma).
Las células Th1 efectoras expresan receptores de quimiocinas (por ejemplo, CXCR3, CCR5) y migran desde el ganglio linfático directamente al foco inflamatorio. Allí encuentran macrófagos que han fagocitado al patógeno y los activan mediante la molécula de membrana CD40 y la secreción de IFNγ. Al recibir dicho estímulo, el macrófago adquiere la capacidad de digerir microbios intracelulares resistentes.
Desarrollo de la inmunidad humoral (Th2)
Si el organismo se enfrenta a patógenos extracelulares, toxinas o macroparásitos (helmintos), el sistema inmunitario apuesta por la producción de anticuerpos. De este proceso se encargan los linfocitos Th2.
- Inductor principal: la citocina IL-4.
- Factores de transcripción clave: STAT6 (activado a través del receptor de IL-4) y GATA-3. El factor GATA-3 activa un bucle de autoactivación que mantiene la proliferación de las células Th2.
- Principales citocinas secretadas: IL-4, IL-5, IL-13.
La respuesta dependiente de Th2 se desarrolla con mayor eficacia en los centros germinales de los folículos linfoides. Aquí, los linfocitos Th2 cooperan con los linfocitos B. En respuesta a la estimulación a través de CD40 y a la acción de IL-4 (factor de crecimiento de linfocitos B), los linfocitos B proliferan activamente, experimentan hipermutación somática y se diferencian en plasmocitos.
Las citocinas adicionales de Th2 también desempeñan funciones importantes: la IL-5 estimula el desarrollo de los eosinófilos y la IL-13 remodela el epitelio de las membranas mucosas y potencia la producción de moco.
Antagonismo mutuo entre Th1 y Th2
Estas dos subpoblaciones se encuentran en un estado de competencia estricta, suprimiendo mutuamente sus programas de desarrollo. Esto es necesario para que el organismo canalice todos sus recursos hacia un único tipo de defensa, el más adecuado.
- T-bet (Th1) estimula la producción de IFNγ y del receptor de IL-12, pero inhibe activamente la síntesis de IL-4 y la función del factor GATA-3.
- GATA-3 (Th2) potencia la producción de IL-4, pero inhibe el gen STAT4, la expresión de los receptores de IL-12 y la síntesis de IFNγ. Esto hace imposible la rediferenciación de las células Th2 maduras de nuevo en Th1.
Th17 y procesos patológicos
El modelo clásico Th1/Th2 se complementó con el descubrimiento de otras subpoblaciones, de las cuales la más importante es Th17. Se desarrollan bajo la influencia de las citocinas IL-6, TGFβ e IL-23 (factor de transcripción principal: RORγt / ROR-C).
Estas células secretan IL-17 e IL-22. Su función defensiva normal consiste en la eliminación de bacterias gramnegativas mediante la atracción y la activación potente de los neutrófilos. Sin embargo, las Th17 poseen una marcada actividad proinflamatoria. La alteración en su regulación está en la base del mantenimiento de la inflamación crónica y de patologías autoinmunitarias graves, como la artritis reumatoide, la psoriasis y el lupus eritematoso sistémico.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué moléculas costimuladoras son necesarias para la activación completa de Th0 además de la interacción TCR y MHC-II?
Para la activación completa de los linfocitos Th indiferenciados (Th0), además de la interacción del TCR con el complejo MHC-II, se requiere costimulación. Las fuentes indican las siguientes interacciones activadoras:
- CD28 en el linfocito T con CD80/CD86 en la célula presentadora de antígenos;
- ICOS en el linfocito T con ICOSL en la célula presentadora de antígenos.
La costimulación de los linfocitos T es un componente obligatorio para una activación eficaz; la presentación de antígenos sin costimulación conduce a la anergia. La participación de ICOS y OX40 con CD86 se indica durante la estimulación de la respuesta Th2, pero no como un conjunto general obligatorio de moléculas para la activación de Th0.
¿Qué subpoblaciones de linfocitos T coadyuvantes existen además de Th1, Th2 y Th17?
Además de Th1, Th2 y Th17, las fuentes describen la subpoblación Th3, que pertenece a los linfocitos T reguladores adaptativos.
- Th3 — se inducen durante la respuesta inmunitaria, expresan los marcadores CD4+ y TCRαβ+ (siendo CD3- y FOXP3+/-), y secretan citocinas supresoras como TGFβ e IL-10.
Asimismo, entre las células CD4+ con función reguladora se encuentran:
- Tr1 — células reguladoras adaptativas (CD4+, FOXP3-) que producen IL-10.
- Treg — linfocitos T reguladores naturales y adaptativos (CD4+CD25+FOXP3+) que limitan la respuesta inmunitaria.
¿Qué papel desempeñan los linfocitos T reguladores (Treg) en el control de la diferenciación de Th1 y Th2?
Las fuentes no proporcionan información directa sobre la influencia de los linfocitos T reguladores en la selección inicial de la vía de diferenciación de Th0, aunque sí describen su función en el control de la actividad de subpoblaciones ya formadas.
- Th1 — los Treg atenúan su producción de citocinas proinflamatorias y apoptóticas (IFNγ y TNFα).
- Th2 — los Treg suprimen la producción de citocinas proalérgicas, lo que reduce indirectamente la activación endotelial y la producción de moco.
Este control se lleva a cabo mediante interacciones por contacto y a través de la secreción de citocinas supresoras (TGFβ e IL-10), lo que resulta en la contención de la expansión de clones de linfocitos T.
Asociación para los inductores: Th1 se desencadena por la IL-12 (el número 1 está presente en el nombre), mientras que Th2 se desencadena por la IL-4 (el número 4 es múltiplo de dos).
Preguntas de clases y exámenes
Depende del tipo de respuesta: los ratones C57BL/6 desencadenan una respuesta Th1 celular eficaz y sobreviven, mientras que la línea BALB/c desarrolla una respuesta Th2 ineficaz en este caso y muere.
Todo depende del vector de la respuesta inmunitaria. Los ratones C57BL/6 desarrollan una respuesta celular Th1, destruyendo al patógeno intracelular. Los ratones BALB/c responden con una respuesta Th2 (humoral), la cual resulta inútil frente a Leishmania, por lo que mueren.
¿Cómo reconoce el linfocito B el antígeno en una respuesta Th2?
El linfocito B actúa él mismo como célula presentadora de antígenos. Reconoce el antígeno nativo, lo internaliza, lo procesa y lo expone en su membrana en un complejo con MHC-II para presentarlo al linfocito Th.
¿Difieren los receptores de membrana en los Th1 y Th2 maduros?
Sí. Aunque las subpoblaciones se distinguen más frecuentemente por las citocinas que secretan, poseen un conjunto diferente de receptores de quimiocinas. Las Th1 tienen CXCR3 y CCR5, mientras que las Th2 poseen CCR3, CCR4, CCR8 y el receptor de IL-1 (IL-1R1).
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de la hipermutación somática en los centros germinales foliculares
- Cascada de transducción de señales intracelulares Jak/STAT tras la recepción de citocinas
- Papel de las células dendríticas foliculares en la prevención de la apoptosis de los linfocitos B
- Factores de diferenciación no citosínicos (influencia de hormonas y glucocorticoides)
- Características de las subpoblaciones coadyuvantes adicionales: Th9, Th20 y CD4+ TFH
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