Receptor de linfocitos B (BCR) y su estructura
La herramienta principal para el reconocimiento de antígenos es el complejo de membrana BCR (B-cell receptor). Una célula virgen madura posee alrededor de 150 000 receptores de este tipo en su superficie.
- En células vírgenes: los receptores están representados por monómeros de inmunoglobulinas IgM e IgD (a diferencia de los anticuerpos IgM secretados, que son pentámeros).
- En células activadas: durante la respuesta inmunitaria se produce un cambio de isotipo y aparecen IgG, IgA o IgE en la membrana.
Las inmunoglobulinas de membrana se diferencian de los anticuerpos solubles por la presencia de regiones transmembrana y citoplasmática. El propio receptor está unido de forma no covalente a los heterodímeros Igα (CD79a) e Igβ (CD79b). Sus partes intracelulares entran en contacto con tirosina cinasas (Fyn, Lck, Blk), lo que garantiza la transducción de señales al unirse el antígeno. Para potenciar la señal intervienen correceptores: CD19, CD21 y CD81.
Marcadores de superficie y localización
Además del BCR, los linfocitos B expresan numerosas moléculas que determinan sus funciones:
- Moléculas de presentación y coestimulación: MHC de clases I y II, CD40, CD86 (y CD80 tras la activación). Esto permite que los linfocitos B actúen como células presentadoras de antígenos «profesionales».
- Receptores de migración: L-selectina, integrinas $\beta_1$ y $\beta_2$ (permiten la salida de los vasos sanguíneos).
- Receptores de citocinas y quimiocinas: CXCR5 (principal quimioatrayente para células vírgenes), receptores de interleucinas.
- Factores de supervivencia: receptores para citocinas de la familia TNF: BAFF y APRIL. Son estos los que protegen a las células de la apoptosis y mantienen el tamaño de la población.
La mayor parte de las células (subpoblación B2) se localiza en los folículos linfoides de los órganos secundarios, por lo que se denominan foliculares. Una parte menor se distribuye en la médula ósea, las zonas marginales del bazo y los tejidos de barrera.
Desarrollo y diferenciación en la médula ósea
En los seres humanos adultos, los linfocitos B se desarrollan en la médula ósea a partir del precursor linfoide común (CLP). La dirección de la diferenciación está determinada por factores de transcripción, de los cuales el marcador clave para la separación del linaje B se considera Pax5. Este factor desencadena la reorganización génica y la expresión de CD19.
El desarrollo pasa por varias etapas: pro-B, pre-B, linfocito B inmaduro y maduro. Es interesante destacar que en los ratones el factor de crecimiento más importante en las etapas iniciales es IL-7, mientras que en los humanos su papel para los linfocitos B no es tan crítico (las mutaciones en el gen de la IL-7 bloquean únicamente el desarrollo de los linfocitos T).
Reorganización genética (reordenamiento) del receptor
La formación de un receptor único se produce mediante la recombinación de los genes V de las inmunoglobulinas. El proceso es iniciado por las enzimas RAG1/RAG2 y TdT.
- Reorganización de cadenas pesadas (H) (estadio pro-B-II): Primero se unen los segmentos D y J, y luego se les acopla el segmento V. El proceso ocurre en un cromosoma. Si tiene éxito, se sintetiza la cadena $\mu$, la cual, junto con las cadenas ligeras sustitutas, forma el pre-BCR (pre-BCR). Su aparición proporciona la primera señal de control: la célula sobrevive y comienza a dividirse activamente.
- Reorganización de cadenas ligeras (L) (estadio pre-B-II): Aquí la enzima TdT ya no funciona (no hay inserciones de nucleótidos no templadas). Primero se reorganizan los genes de las cadenas $\kappa$ y, si esto falla, los de las cadenas $\lambda$.
El ensamblaje de un receptor completo proporciona la segunda señal: las enzimas RAG se desactivan. Gracias al mecanismo de exclusión alélica, en la membrana de una sola célula se expresan receptores de una única especificidad. Esto configura la estructura clonal de la población.
Funciones efectoras
Ante el encuentro con un patógeno, se produce la maduración de la afinidad: triunfan aquellos linfocitos B cuyos receptores poseen la mayor afinidad por el antígeno. Los linfoblastos B activados se transforman en:
- Células de memoria.
- Células plasmáticas (plasmocitos), las cuales detienen la expresión de receptores de membrana y comienzan a secretar copias de los mismos en forma de anticuerpos solubles.
Los plasmocitos migran hacia la zona marginal del bazo, los ganglios linfáticos y, preferentemente, de regreso a la médula ósea, donde el microentorno específico garantiza su supervivencia a largo plazo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿En qué se diferencian las subpoblaciones de linfocitos B1 y B2 en cuanto a sus funciones y marcadores de superficie?
Las subpoblaciones de linfocitos B1 y B2 difieren en sus funciones y en la expresión de marcadores de superficie.
| Característica | Linfocitos B1 | Linfocitos B2 |
|---|---|---|
| Funciones | En la respuesta B descrita: respuesta rápida, de baja especificidad e independiente de T; síntesis espontánea de anticuerpos; no se forman linfocitos B de memoria | Respuesta humoral clásica inducida con formación de linfocitos B de memoria |
| Marcadores de superficie | CD5 en B1a, CD11b, CD80, CD86 | CD23 |
| Isotipos de inmunoglobulinas | Predominantemente IgM | IgM/IgD, IgG, IgA, IgE |
| Localización | Cavidades serosas | Órganos linfoides secundarios, sangre |
¿Qué factores de transcripción determinan la dirección de la diferenciación del precursor linfoide hacia el linfocito B?
La dirección de la diferenciación del precursor linfoide común hacia un linfocito B está determinada por factores de transcripción específicos.
- Pax5 (Paired box protein 5): marcador clave para la separación del linaje B, que activa el reordenamiento de los genes V y la expresión de CD19.
- EBF: responsable de la expresión del gen del correceptor Igα.
- E2A y Sox4: junto con otros factores, dirigen el desarrollo hacia linfocitos B2 y linfocitos B de la zona marginal.
- Ets-1: determina la diferenciación hacia la subpoblación de linfocitos B1.
- Ikaros: asegura la remodelación de la cromatina, haciendo que los genes sean accesibles para los factores de diferenciación.
¿Mediante qué mecanismos se genera la diversidad genética de los receptores de reconocimiento de antígenos en los linfocitos B?
La diversidad genética de los receptores de reconocimiento de antígenos en los linfocitos B se genera mediante tres mecanismos principales.
- Recombinación somática: corte y unión aleatoria de segmentos génicos de ADN mediante la acción de las enzimas recombinasas RAG-1 y RAG-2.
- Diversidad de unión: inexactitud en la unión de los segmentos, en la cual se añaden o eliminan nucleótidos en las uniones (formación de inserciones P y N con la participación de la enzima TdT).
- Hiermutación somática: mutaciones puntuales en los genes V variables, catalizadas por la enzima AID en los centroblastos en división.
Para recordar el orden de ensamblaje de las cadenas de inmunoglobulina durante la maduración celular, utilice la regla: «Primero los cimientos, luego el tejado». Primero se reorganizan siempre las cadenas pesadas (H) y solo después de comprobar el pre-BCR comienza el ensamblaje de las cadenas ligeras (L).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué es la exclusión alélica en los linfocitos B?
Es un mecanismo por el cual el reordenamiento exitoso del gen de un receptor en un cromosoma bloquea por completo este mismo proceso en el cromosoma homólogo (de reserva). Esto garantiza que cada linfocito B porte receptores de una sola especificidad antigénica.
¿Cuál es la diferencia entre linfocitos B1, B2 y células de la zona marginal?
Los linfocitos B2 son los linfocitos B foliculares «convencionales» que constituyen la mayor parte de la población y participan en la respuesta inmunitaria adaptativa clásica. Los B1 y los linfocitos B de la zona marginal (MZB) son subpoblaciones separadas que cumplen funciones específicas.
¿Cómo se activa el pre-BCR en ausencia de antígeno?
La señal del pre-BCR se genera de forma automática como resultado del ensamblaje correcto del complejo y su inserción exitosa en la membrana. Esto sirve como una confirmación interna («punto de control») de que la cadena pesada se ha formado sin errores.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de maduración de la afinidad y cambio de isotipo de anticuerpos
- Diferencias entre linfocitos B1 y linfocitos B2 foliculares clásicos
- Cascadas moleculares de transducción de señales del receptor a través de las quinasas Fyn, Lck y Blk
- Interacción de los linfocitos B con linfocitos T colaboradores y células dendríticas
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