¿Para qué sirve la selección?
El repertorio primario de receptores de células T (TCR) se genera de forma aleatoria, por lo que muchos de ellos son incapaces de reconocer el complejo MHC (complejo principal de histocompatibilidad) o, por el contrario, reaccionan de manera demasiado agresiva contra los propios antígenos del organismo. Para evitar la ineficacia o el desarrollo de enfermedades autoinmunes, los timocitos se someten a una rigurosa selección en el timo, que consta de dos etapas principales.
Selección positiva
En esta etapa se seleccionan las células cuyos receptores son en principio capaces de reconocer los complejos MHC con péptidos.
- Dónde ocurre: en la corteza del timo.
- Quiénes participan: timocitos doblemente positivos (CD4+CD8+) y células epiteliales corticales del timo.
- Mecanismo: los timocitos entran en contacto con las moléculas de MHC de clases I y II en las células epiteliales.
- Resultado: si el receptor tiene afinidad por el MHC, el timocito recibe una señal de supervivencia (aumenta la expresión del factor antiapoptótico Bcl-2). Si no hay afinidad, la célula muere por apoptosis. En esta etapa se elimina alrededor del 90% de los timocitos.
Selección negativa
El objetivo de esta etapa es destruir los clones celulares que reaccionan con demasiada intensidad frente a los antígenos propios del organismo (clones autorreactivos).
- Dónde ocurre: en la unión corticomedular y la médula del timo.
- Quiénes participan: timocitos que han superado la selección positiva, células dendríticas medulares y células epiteliales.
- Mecanismo: se evalúa el grado de afinidad del TCR por el complejo «MHC-péptido» de los tejidos propios.
- Resultado: las células con alta afinidad sufren apoptosis (el marcador de eliminación es el factor nuclear Nur77). Solo sobreviven las células con afinidad moderada (intermedia).
Un papel importante aquí lo desempeña el gen AIRE, que obliga a las células del timo a sintetizar proteínas de otros órganos (expresión ectópica) para «probar» a los timocitos frente a la autoagresión contra los tejidos de todo el organismo.
Diferenciación en células CD4+ y CD8+
Paralelamente a la selección, los timocitos doblemente positivos (CD4+CD8+) deben elegir su especialización. Esta elección depende de la intensidad de la señal del TCR y de con qué clase de MHC interactúa el receptor:
- CD4+ (T colaboradores): se forman con una señal fuerte del TCR que reconoce el MHC-II. Los principales factores de transcripción son Th-POK y GATA-3.
- CD8+ (linfocitos T citotóxicos): se forman con una señal débil del TCR que reconoce el MHC-I. Los factores clave son Tox y Runx3.
Si la especificidad del receptor por la clase de MHC no coincide con el correceptor restante (por ejemplo, el TCR reconoce el MHC-I, pero la célula ha conservado el CD4), dicho timocito muere.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué etapas atraviesan los timocitos antes de convertirse en células doblemente positivas (CD4+CD8+)?
Antes de convertirse en células doblemente positivas, los timocitos pasan por los estadios de células doblemente negativas, incluyendo células pro-T y pre-T.
- Estadio DN2 — caracterizado por el fenotipo $CD44^+ CD25^+$.
- Estadio DN3 — timocitos doblemente negativos del 3.er estadio con fenotipo $CD44^- CD25^+$.
Es precisamente en estas etapas donde ocurre la reordenación de los genes del receptor de células T y la elección de la vía de diferenciación.
¿Cómo se forma la diversidad primaria de los receptores de células T (TCR)?
La diversidad primaria de los receptores de células T se forma mediante la reorganización aleatoria (recombinación) de los genes de los receptores en los linfocitos en maduración. El proceso se desencadena por la expresión de los genes del complejo de recombinación V(D)J e incluye las siguientes etapas:
- Recombinación D-J — aproximación y unión de los segmentos D y J.
- Recombinación V-DJ — reordenación a gran escala con la incorporación del segmento V al tándem DJ.
La reordenación ocurre en la región 3'-terminal del gen V, formando la tercera región hipervariable (CDR3), cuya variabilidad supera significativamente a la de otras regiones. Este conjunto primario de receptores no está relacionado con las necesidades reales del sistema inmunitario.
¿Cómo se forman los linfocitos T reguladores naturales (nTreg) en el timo?
Los linfocitos T reguladores naturales se desarrollan en el timo a partir de timocitos CD4+CD25- mediante la expresión secuencial de los genes CD25 y FOXP3. El proceso incluye:
- Inducción de CD25 — interacción del receptor Notch-3 en los timocitos con el ligando Jagged 1/2 en las células estromales.
- Inducción de FOXP3 — unión de IL-2 a su receptor con la participación del factor STAT5.
- Selección dependiente de agonistas — supervivencia celular al entrar en contacto con células dendríticas y epiteliales que presentan péptidos autólogos con un alto grado de afinidad.
Como resultado, las células adquieren propiedades supresoras, eludiendo la selección negativa.
¿Qué células fagocitan los timocitos muertos como resultado de la selección?
Los timocitos muertos durante el proceso de desarrollo y selección son eliminados por los macrófagos del timo. Los macrófagos del timo son macrófagos residentes específicos de tejido.
SE-NE-DI: SElección positiva (prueba de idoneidad) -> NEgativa (prueba de seguridad) -> DIferenciación (elección de profesión).
Preguntas de clases y exámenes
¿En qué consiste la paradoja de la señalización por TCR?
La señal a través de un mismo receptor (TCR) durante la selección positiva salva a la célula de la muerte, mientras que durante la selección negativa desencadena la apoptosis. Esto se debe a la activación de diferentes cascadas intracelulares dependiendo de la intensidad de la afinidad del receptor por el ligando.
¿Qué papel desempeña el gen AIRE?
El gen AIRE asegura la expresión de antígenos organoespecíficos (proteínas de otros órganos) en el timo. Esto es necesario para eliminar durante la selección negativa a las células T capaces de atacar los propios tejidos del organismo. Las mutaciones de este gen provocan graves enfermedades autoinmunitarias.
¿Qué le ocurre a un timocito si no reconoce en absoluto el MHC?
Tal timocito muere por apoptosis «por defecto» ya en la etapa de selección positiva, ya que no recibe la señal de supervivencia del microentorno.
Qué más repasar sobre el tema
- Señalización intracelular durante la selección (cascada de MAP cinasas, factores c-Fos, c-Jun)
- Mecanismos moleculares de la emigración de células T desde el timo (receptor S1P-1)
- Mecanismos periféricos adicionales de protección frente a la autoagresión
- Subpoblaciones de linfocitos T (clásicas y no clásicas)
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