Células T reguladoras

Descubrimiento y fenotipo de superficie

Estos linfocitos fueron descritos por primera vez por el investigador S. Sakaguchi en 1995. En la superficie de estas células se encuentra un conjunto característico de moléculas de membrana. El fenotipo clásico en humanos se describe como $CD4^+CD25^{hi}CTLA-4^+GITR^+PD-1^+$.

Un signo distintivo crucial es la expresión extremadamente alta de la molécula CD25, que representa la cadena alfa del receptor de interleucina-2. Precisamente la alta densidad de CD25 permite diferenciarlas de los linfocitos T colaboradores (Th) activados convencionales. Además, en la membrana se encuentran:

• Análogos supresores de receptores costimuladores (CTLA-4 y PD-1).
• La proteína GITR (Glucocorticoid-induced TNFR-related), perteneciente a la familia de receptores del factor de necrosis tumoral.
• Un amplio repertorio de receptores de tipo Toll (en particular, TLR4).

En la sangre periférica, su número absoluto es pequeño: aproximadamente 0.02–0.06 × 10⁹ células por litro, lo que representa alrededor del 3–5% de todos los linfocitos circulantes.

Factor de transcripción FOXP3

El principal marcador intracelular y el «motor» funcional de la actividad supresora es el factor de transcripción FOXP3 (también conocido como scurfin). La proteína consta de cuatro dominios, de los cuales el dominio forkhead carboxilo-terminal media directamente la función de unión al ADN.

Los experimentos demuestran de manera convincente el papel clave de este factor:

1. Si el gen FOXP3 se introduce artificialmente en células T no reguladoras convencionales ($CD4^+CD25^-$), estas comienzan a expresar CD25 y CTLA-4, adquiriendo la capacidad de suprimir las respuestas inmunitarias.
2. En ratones con la mutación sf, este gen está dañado, lo que provoca patologías graves: retraso en el crecimiento, eccema, diarrea grave, anemia y síndrome linfoproliferativo.
3. Cualquier mutación que conduzca a la pérdida de función de esta proteína priva a las células de su actividad supresora.

Cabe destacar que, en condiciones normales, FOXP3 se detecta en aproximadamente el 10-12% de todos los linfocitos T en sangre, incluida una pequeña proporción de células sin CD25 en la superficie, que también pueden mostrar propiedades reguladoras.

Desarrollo y mecanismos moleculares

La mayor parte de las células T reguladoras naturales madura en el timo. El proceso de su diferenciación está estrechamente relacionado con la inducción secuencial de los genes CD25 y FOXP3.

La inducción de CD25 se produce durante el contacto del timocito con las células estromales del timo. El receptor Notch3 del linfocito se une a los ligandos Jagged 1/2 en el estroma. Como resultado de la escisión proteolítica, se forma el complejo Notch-Maml, que se dirige al núcleo y activa la transcripción del gen CD25.

La inducción de FOXP3 requiere la presencia de interleucina-2 (IL-2), secretada por linfocitos maduros y células estromales. La IL-2 se une a su receptor en el timocito, activando las enzimas Jak1 y Jak3. Esto conduce a la fosforilación y dimerización del factor STAT5, que migra al núcleo y activa la síntesis de FOXP3.

En la inducción también participan activamente las células dendríticas tímicas, cuya actividad es estimulada por la linfopoyetina estromal tímica TSLP (Thymic stromal lymphopoietin), secretada por los corpúsculos de Hassall.

Selección de clones específica

El destino de los linfocitos T en maduración depende de la fuerza de su afinidad por los antígenos propios (complejos péptido-MHC). Los linfocitos convencionales con una afinidad de reconocimiento excesivamente alta mueren (selección negativa) para evitar desencadenar la autoinmunidad.

Sin embargo, para las subpoblaciones reguladoras opera un mecanismo especial: la selección dependiente de agonistas. Poseen una alta afinidad por los autoantígenos presentados por las células de la zona medular, pero no mueren al entrar en contacto. La expresión de FOXP3 las hace resistentes a la apoptosis.

Por lo tanto, los autoantígenos no destruyen estas células, sino que las seleccionan para su funcionamiento posterior. Como resultado, conservan la capacidad de reconocer tejidos propios, pero en lugar de atacarlos, frenan a los clones efectores autorreactivos. La mayoría de estas células (50–90%) expresan simultáneamente dos cadenas $\alpha$ diferentes reordenadas del receptor celular.

Significado clínico: síndrome IPEX

Una falla en el desarrollo de los linfocitos T reguladores conduce a consecuencias catastróficas. Un ejemplo clásico de patología en humanos es el síndrome IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked syndrome).

Esta grave enfermedad ligada al cromosoma X surge debido a un defecto en el gen FOXP3. Se acompaña de la muerte temprana de las células CD4+ normales y una liberación masiva de citocinas proinflamatorias. Clínicamente, el síndrome se manifiesta por afectación autoinmunitaria múltiple de las glándulas endocrinas, enteropatía grave, emaciación (caquexia), alergias y trastornos hematológicos.

Por otro lado, si el gen FOXP3 funciona de manera excesiva (como se ha demostrado en experimentos con animales), se produce una inmunodeficiencia grave debido a la inhibición excesiva de la función de las células T efectoras.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Etapas de la diferenciación adaptativa de las Treg en la periferia bajo la influencia del TGFβ.
• Interacción del receptor Notch3 y los ligandos Jagged 1/2 en el timo.
• El papel de los genes MHC-II y AIRE en la selección positiva de las células reguladoras.
• Similitudes y diferencias entre las Treg y la población de células NKT invariantes.

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.