Tipos de receptores y subpoblaciones celulares
Los linfocitos T se caracterizan por una estricta regla de un solo receptor: cada célula porta en su membrana un único tipo de dímero de reconocimiento de antígeno, ya sea $\alpha\beta$ o $\gamma\delta$.
- $\alpha\beta$TCR. Es el tipo principal de receptor. Los linfocitos que poseen este TCR constituyen más del 95% del pool total de células T. Circulan libremente por la sangre y la linf, y también se localizan en los órganos linfoides secundarios.
- $\gamma\delta$TCR. La segunda variante del receptor, descubierta a finales de la década de 1980. Es una subpoblación minoritaria que representa solo del 1% al 3%. Sin embargo, las células T $\gamma\delta$ presentan un marcado tropismo por los tejidos de barrera. Por ejemplo, en la mucosa intestinal su contenido puede alcanzar del 20% al 30% de todos los linfocitos T locales.
Organización molecular de los dímeros de reconocimiento
La porción de reconocimiento antigénico del receptor pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Sin embargo, la molécula de TCR tiene una estructura significativamente más simple que los anticuerpos clásicos y muestra mayor similitud con las cadenas ligeras (L) de las inmunoglobulinas. En condiciones normales no se forman formas solubles de TCR; son proteínas exclusivamente de membrana.
Cada una de las dos cadenas polipeptídicas del dímero tiene una masa molecular de 40–60 kDa y consta de las siguientes regiones:
- Región citoplasmática corta (3–5 residuos de aminoácidos).
- Región transmembrana (10–12 residuos).
- Dominios extracelulares (contienen 87–113 aminoácidos). Cada cadena posee dos: un dominio constante (dominio C, ubicado más cerca de la membrana) y un dominio variable (dominio V, distal). Ambos dominios están formados por láminas $\beta$ y tienen un sitio de glicosilación cada uno.
Las cadenas polipeptídicas están unidas entre sí por un enlace disulfuro en una región de bisagra situada por encima de la membrana. La solidez del complejo se ve reforzada por fuerzas electrostáticas: los fragmentos transmembrana de las cadenas poseen cargas opuestas.
Características de reconocimiento La interacción con el antígeno ocurre en la región de los dominios V, los cuales incluyen 4 regiones estructurales relativamente estables y 3 regiones hipervariables (CDR). Las regiones hipervariables de ambas cadenas forman conjuntamente la cavidad de unión al antígeno. El mecanismo de reconocimiento está estrictamente distribuido: el CDR3, que es el más variable, hace contacto directo con el péptido antigénico, mientras que el CDR1 y el CDR2 se unen a las regiones adyacentes de la molécula MHC.
Aparato de transducción de señales: complejo CD3 y cadenas $\zeta$
Dado que las colas intracelulares de los dímeros $\alpha\beta$ y $\gamma\delta$ son demasiado cortas, no pueden transmitir señales al interior de la célula. De esta función se encarga el complejo CD3 unido a ellos de forma no covalente, el cual consta de las cadenas polipeptídicas $\gamma$, $\delta$ y $\varepsilon$.
En el centro del complejo receptor se encuentra el dímero de cadenas $\zeta$ (actualmente clasificado como un marcador independiente, CD247). La cadena $\zeta$ es única en su estructura:
- No pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y carece de sitios de glicosilación.
- De los 143 aminoácidos de la cadena, la gran mayoría (112 residuos) forman una larga cola intracelular.
En la parte citoplasmática de las cadenas CD3 se encuentra un motivo de activación ITAM en cada una, mientras que cada cadena $\zeta$ posee tres de estos motivos. Es precisamente a estas regiones a las que se asocian las principales tirosina cinasas intracelulares: la enzima Fyn está asociada al CD3, y la cinasa ZAP-70 transmite la señal desde el dímero $\zeta$.
Correceptores CD4 y CD8
Para una activación completa del linfocito, un solo TCR no es suficiente. En el reconocimiento del complejo «antígeno + MHC» participan obligatoriamente los correceptores, los cuales incrementan la afinidad del aparato receptor por el ligando unas 100 veces. Sus regiones citoplasmáticas están asociadas a la cinasa Lck.
Los correceptores funcionan bajo una estricta regla de restricción:
- CD8 (una molécula dimérica) se expresa en los linfocitos T citotóxicos e interactúa únicamente con moléculas de MHC-I.
- CD4 (un monómero de 4 dominios) es un marcador de los linfocitos T colaboradores (helper) y se une exclusivamente al MHC-II.
Dato clínico: el dominio externo V1 del correceptor CD4 no solo es responsable de la interacción con el MHC-II, sino que también constituye el principal blanco para el virus del VIH-1, proporcionándole un sitio receptor (residuos de aminoácidos 31–57 y 81–94) para penetrar en la célula.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué funciones realizan los correceptores CD4 y CD8 durante la activación del linfocito T?
Los correceptores CD4 y CD8 participan en el reconocimiento del complejo «péptido antigénico + molécula MHC» junto con el receptor de células T principal. Desempeñan las siguientes funciones:
- Aumento de la avidez: incrementan la afinidad del complejo receptor por el complejo antigénico en 100 veces mediante la unión adicional a las moléculas MHC (el CD4 se une al MHC-II y el CD8 al MHC-I).
- Transmisión de señales: sus colas citoplasmáticas están asociadas a la tirosina cinasa intracelular Lck, necesaria para la activación.
- Formación de la sinapsis: el CD4 forma un enlace no covalente con el TCR y «atrae» al receptor hacia el balsa lipídica (lipid raft), asegurando su incorporación en la sinapsis inmune.
¿Qué vías de señalización intracelular se activan tras la fosforilación de los motivos ITAM del receptor de células T?
Tras la fosforilación de los motivos ITAM, la tirosina cinasa ZAP-70 se une a ellos y se activa, fosforilando a su vez la proteína adaptadora LAT. La LAT fosforilada une moléculas de señalización, incluyendo SLP-76, Grb2, Vav, PLC$\gamma$1 y PI3K.
Como resultado, se activan los siguientes eslabones de la cascada de señalización:
- Vía de la calcineurina: el IP3 promueve la liberación de Ca2+ desde el retículo endoplasmático; el Ca2+ activa la calcineurina, la cual desfosforila al NF-AT y facilita su translocación al núcleo.
- Vía de la PLC$\gamma$1: la fosfolipasa C$\gamma$1 se incorpora a la cascada de señalización.
- Vía de la PI3K: la fosfoinositida 3-cinasa se incorpora a la cascada de señalización.
Se activan los factores de transcripción NF-$\kappa$B, AP-1 y NFAT, lo que va acompañado de la expresión de genes necesarios para la proliferación y diferenciación, incluyendo IL-2 y CD25.
¿Qué genes codifican las cadenas alfa y beta del receptor de células T y en qué cromosomas se encuentran?
Las cadenas alfa y beta del receptor de células T están codificadas por loci segmentados ubicados en diferentes cromosomas.
- Gen de la cadena alfa (TRAV): ubicado en el cromosoma 14 (región 14q). El locus contiene segmentos génicos L, V, D, J y C (e incluye además los genes de la cadena delta).
- Gen de la cadena beta (TRBV): ubicado en el cromosoma 7 (región 7q). El locus contiene segmentos génicos L, V, D, J y C.
¿Qué enzimas llevan a cabo el proceso de recombinación V(D)J durante la maduración del receptor de células T?
El proceso de recombinación V(D)J durante la maduración del receptor de células T incluye los siguientes componentes:
- RAG-1 y RAG-2: recombinasas que forman un complejo activo capaz de unirse al ADN y realizar cortes en los límites de los segmentos génicos.
- Endonucleasa: introduce un corte monocatenario asimétrico en la estructura de «horquilla» de ADN resultante.
- Desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT): lleva a cabo la síntesis no dependiente de molde de oligodesoxinucleótidos.
- Proteínaminasa dependiente de ADN.
- ADN ligasa IV.
Asimismo, forman parte del complejo los heterodímeros HMG1/2 y Ku70/Ku80.
La regla de restricción es fácil de recordar matemáticamente: el producto de las cifras del correceptor y de la clase de MHC siempre debe ser igual a ocho. El CD4 interactúa con el MHC-II (4 × 2 = 8), y el CD8 interactúa con el MHC-I (8 × 1 = 8).
Preguntas de clases y exámenes
¿Participa el complejo CD3 en el reconocimiento de antígenos?
No, las moléculas de CD3 no son capaces de reconocer antígenos. Su única, pero críticamente importante función es la transmisión de una señal química al interior del linfocito una vez que el TCR se ha unido al ligando.
¿Dónde se produce el ensamblaje del receptor de células T?
El ensamblaje comienza en el retículo endoplasmático, donde se forma el tetrámero CD3 y se acopla el dímero con especificidad antigénica. A continuación, el complejo experimenta glicosilación en el aparato de Golgi y es translocado a la membrana.
¿Puede el complejo CD3 expresarse en la membrana sin el TCR?
Esto es clínicamente imposible. Sin la incorporación del dímero con especificidad antigénica ($\alpha\beta$ o $\gamma\delta$), el complejo CD3 libre se degrada o queda retenido en el citoplasma celular.
Qué más repasar sobre el tema
- Modelos espaciales de la estructura cuaternaria del TCR-CD3
- Mecanismo de interacción de las cadenas $\beta$ con superantígenos
- Diversidad genética de las familias de dominios V del TCR
- Características estructurales del dímero $\zeta$ en células T de las mucosas
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