Características estructurales de las moléculas CD4 y CD8
Los correceptores pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. En su porción extracelular presentan dominios característicos similares a V (variables) y similares a C (constantes).
- El correceptor CD4 es una cadena polipeptídica única con un peso molecular aproximado de 56–59 kDa. Su porción extracelular consta de cuatro dominios alternos (V–C–V–C).
- El correceptor CD8 tiene una estructura de dímero cuyas cadenas están unidas de forma no covalente y adicionalmente fijadas por puentes disulfuro. En la mayoría de los linfocitos T $\alpha\beta$ se encuentra un heterodímero de cadenas $\alpha$ y $\beta$ (peso total de 69 kDa). En algunas células de las membranas mucosas se expresa un homodímero $\alpha\alpha$ (peso de 64 kDa). Cada cadena de la molécula CD8 tiene un solo dominio similar a V, separado de la membrana por un espaciador largo.
| Característica | CD4 | CD8 |
|---|---|---|
| Estructura | 1 cadena polipeptídica | Dímero ($\alpha\beta$ o $\alpha\alpha$) |
| Dominios extracelulares | Cuatro (V–C–V–C) | Uno por cadena (V) |
| Unión al MHC | MHC-II (a través del dominio $\beta_2$) | MHC-I (a través del dominio $\alpha_3$) |
| Principales células portadoras | Linfocitos T colaboradores (helper), linfocitos T reguladores | Linfocitos T citotóxicos |
Funciones de los correceptores y transducción de señales
Los correceptores cumplen tres funciones fundamentales:
- Aumento de la afinidad por el complejo «antígeno – molécula MHC».
- Formación de la sinapsis inmunológica.
- Transmisión intracelular de señales.
Las regiones citoplasmáticas de las moléculas CD4 y CD8 están firmemente unidas a la tirosinrocinasa Lck (una enzima de la familia Src). Precisamente Lck desempeña un papel crítico en la transmisión del impulso de activación desde el receptor de células T. Cuando el TCR reconoce el péptido antigénico, la molécula del correceptor cambia su conformación espacial, lo que multiplica la fuerza de su unión con la enzima y desencadena la cascada intracelular.
Papel en la formación de la sinapsis inmunitaria
A diferencia del complejo TCR–CD3, las moléculas correceptoras se encuentran inicialmente como parte de las balsas lipídicas, que son regiones estructurales y funcionales densas y especializadas de la membrana celular.
En las primeras etapas de la activación del linfocito T, se produce una interacción no covalente entre el complejo de reconocimiento de antígenos y el correceptor. El correceptor «arrastra» literalmente el complejo receptor hacia el interior de la balsa lipídica. Como resultado, se forma la sinapsis inmunitaria, una estructura de membrana temporal que garantiza una presentación de antígenos altamente eficiente y una potente activación celular.
Moléculas accesorias y efectos supresores
Además de CD4 y CD8, en los linfocitos T operan otras moléculas accesorias, como CD2 (50 kDa) y CD28 (44 kDa). Estas también contienen dominios similares a V y C, y las cadenas polipeptídicas de CD28 están unidas por enlaces disulfuro. Una diferencia importante radica en la señalización intracelular: mientras que CD4 y CD8 actúan a través de la cinasa Lck, la cola citoplasmática de la molécula CD28 está asociada con la enzima PI-3K.
Curiosamente, los correceptores son capaces no solo de activar la célula, sino también de transmitir señales supresoras (inhibidoras). Si se «unen» artificialmente las moléculas de los correceptores mediante anticuerpos monoclonales, la estimulación posterior de la célula a través del TCR no conducirá a la activación, sino a la apoptosis (la muerte programada del linfocito T).
Paradoja genética de los receptores
Los receptores de linfocitos que reconocen antígenos son capaces de identificar entre $10^5$ y $10^6$ variantes de estructuras antigénicas. De acuerdo con la regla clásica de «un gen, una proteína», codificar semejante arsenal requeriría aproximadamente 1 millón de genes.
Sin embargo, el número total de genes en el genoma humano es inferior a 30 000, y no todos ellos sirven al sistema inmunológico. Esta paradoja genética se resuelve mediante una compleja reordenación de los segmentos de ADN: gracias a la combinación de diversos fragmentos, el ser humano expresa alrededor de $2,5 \times 10^7$ variantes solo de los genes V para el receptor de células T.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué proteínas intracelulares y vías de señalización activa la cinasa Lck tras la unión del correceptor?
Tras la unión del correceptor, la tirosinrocinasa Lck fosforila la cadena $\zeta$ del complejo receptor y activa la tirosinrocinasa ZAP-70.
- Cadena $\zeta$: se fosforila para la posterior unión con ZAP-70.
- ZAP-70: tras unirse a la cadena $\zeta$, es fosforilada por la cinasa Lck, lo que enciende su actividad enzimática.
La transmisión posterior de la señal continúa a través del sustrato LAT, las proteínas adaptadoras SLP-76 y Vav, involucrando cinasas asociadas a la membrana, el citoesqueleto y pequeñas proteínas G.
¿Qué mecanismos genéticos garantizan la diversidad de los receptores de células T?
La diversidad de los receptores de células T se asegura mediante la reordenación (recombinación) de los genes de los receptores en los linfocitos en maduración. En este proceso participan los siguientes mecanismos:
- Combinatoria de segmentos: la unión de diferentes segmentos V y J germinales, y para las cadenas $\beta$ y $\delta$, también segmentos D.
- Imprecisión en la unión: la localización imprecisa de las rupturas de las cadenas de ADN durante la reordenación de los segmentos.
- Inserción de nucleótidos: la adición de inserciones P y N en los sitios de unión.
- Desplazamiento del marco de lectura: el uso de tres marcos de lectura en el segmento D.
¿Qué función cumple la tirosinofosfatasa CD45 en la regulación de la actividad de la cinasa Lck?
La tirosinofosfatasa CD45 cumple la función de activar la cinasa Lck mediante su desfosforilación y el desplegamiento de la molécula. En estado inactivo, la cinasa Lck se encuentra plegada debido a la fosforilación del residuo de tirosina C-terminal Y505 por la cinasa Csk. La molécula CD45 elimina este bloqueo funcional. Desfosforila la enzima, lo que hace que el residuo de tirosina funcionalmente importante Y394 en el dominio SH1 quede accesible para su fosforilación. Tras esto, Lck se despliega y adquiere la actividad de tirosinrocinasa necesaria para desencadenar las señales de activación en los linfocitos.
Una regla mnemotécnica útil para la unión con el MHC: el producto del número del correceptor por la clase de MHC es siempre ocho. El CD4 interactúa con el MHC-II (4 × 2 = 8) y el CD8 interactúa con el MHC-I (8 × 1 = 8).
Preguntas de clases y exámenes
¿En qué células, además de los linfocitos T colaboradores (helper), se expresa el correceptor CD4?
El CD4 también está presente en los linfocitos T reguladores, una parte de los linfocitos NKT y las células γδT. Además, se detecta una expresión débil en macrófagos y células dendríticas.
¿Cuál es la diferencia entre un heterodímero y un homodímero de la molécula CD8?
El heterodímero (αβ) está presente en la mayoría de los linfocitos T αβ estándar. El homodímero (αalpha) se encuentra predominantemente en las células γδT localizadas en las membranas mucosas, aunque su significado fisiológico exacto aún no se ha establecido.
¿Qué cinasa está asociada con la molécula CD28?
A diferencia del CD4 y el CD8, que transmiten la señal a través de la tirosinrocinasa Lck, la cola citoplasmática de la molécula CD28 está asociada con la enzima PI-3K.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de recombinación genética de los genes V del TCR
- Estructura y funciones de la tirosinrocinasa Lck
- Características de las balsas lipídicas de la membrana celular
- Mecanismos de inducción de la apoptosis durante la reticulación de los correceptores
- Especificidad del reconocimiento de antígenos en las células γδT
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