Concepto de «pérdida de lo propio» y variantes de respuesta
La tarea principal de los receptores inhibidores es prevenir el citolisis por contacto de aquellas células que portan moléculas normales de MHC-I (complejo mayor de histocompatibilidad de clase I). Este concepto se denomina «pérdida de lo propio» (missing self). En la inmunología moderna se considera que el destino de la célula diana depende del equilibrio entre las señales inhibitorias de MHC-I y las señales activadoras de las moléculas de estrés.
Dependiendo de qué moléculas estén presentes en la superficie de la diana, son posibles cuatro escenarios:
- Opción A: No hay MHC-I ni ligando activador. No hay respuesta por parte de la célula asesina.
- Opción B: Solo está presente MHC-I. No hay respuesta, ya que se activa una fuerte señal inhibitoria.
- Opción C: No hay MHC-I, pero sí hay ligando activador. Se produce la activación completa y la destrucción de la diana.
- Opción D: Hay tanto MHC-I como ligando activador. El resultado depende exclusivamente del balance de las señales opuestas recibidas.
Receptores inhibidores
La citólisis de los tejidos propios es bloqueada por receptores de membrana que reconocen moléculas de MHC-I. Se dividen en dos grupos principales:
- Receptores del grupo KIR (Killer cell Ig-like receptor): Se expresan en la subpoblación de células CD56^dim^ (hay 15 tipos en humanos y están poco representados en ratones). Las variantes inhibidoras tienen un dominio citoplasmático largo (variante L) y contienen un motivo ITIM (fórmula: I/V/L/SXYXXL). Reconocen formas alélicas ampliamente distribuidas, principalmente HLA-C. Para un reconocimiento exitoso, el complejo MHC-I debe ser estructuralmente completo.
- Receptores del grupo CD94/NKG2 y LILR: Son heterodímeros compuestos por una cadena no polimórfica CD94 y variantes de NKG2 (poseen propiedades inhibidoras NKG2A, NKG2E y NKG2F). Reconocen moléculas no clásicas HLA-E, las cuales presentan fragmentos de secuencias líderes de proteínas MHC-I.
Receptores activadores
La activación de la célula asesina se inicia al unirse ligandos específicos. Los grupos más importantes de receptores activadores son:
- Receptores KIR activadores: Poseen una porción citoplasmática corta (variante S). Están acoplados a la proteína DAP12, que contiene un motivo activador ITAM (fórmula: YXXI/Lx(6–12)YXXI/L). Los ligandos para ellos no siempre se conocen, pero, por ejemplo, KIR2DS2 reconoce ciertos alelos de HLA-C.
- Grupo NCR (receptores de citotoxicidad natural): Incluye las proteínas poco estudiadas NKp46, NKp30 y NKp44. Responden a moléculas de estrés inducidas por virus (por ejemplo, influenza). NKp46 y NKp30 se expresan de forma constitutiva y están asociadas a las cadenas CD3ζ y FcεRIγ, mientras que NKp44 aparece solo tras la activación por IL-2 y está asociada a la cadena DP-12.
- Proteínas de estrés y anticuerpos: Los receptores reconocen proteínas inducidas (por ejemplo, el grupo MIC en tumores o ligandos de NKG2D). También es importante el receptor Fc FcγRIII (CD16), que condiciona la activación al entrar en contacto con dianas opsonizadas por anticuerpos IgG.
Etapas de la citólisis por contacto
Las células NK realizan citólisis por contacto (a diferencia de las células mieloides, que prefieren la fagocitosis). El proceso se divide en 4 etapas sucesivas:
- Reconocimiento y formación de contacto: En 1.5–2 minutos se forma una sinapsis inmunitaria. El proceso depende estrictamente de iones Mg2+. Primero actúan las moléculas de adhesión y luego entran en juego los receptores.
- Activación de los asesinos naturales: La interacción de los receptores activadores con los ligandos desencadena la secreción de moléculas citolíticas en la microcavidad entre las células o induce la expresión de inductores de muerte en la membrana.
- Programación de la muerte (lisis): Se entregan gránulos con granzimas a la célula a través de poros formados por perforina, o se transmite una señal a través de receptores apoptóticos. Importante: después de esta etapa es imposible salvar la diana, incluso si se rompe el contacto físico.
- Destrucción de la célula diana: La etapa final de ejecución de la apoptosis o necrosis programada.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué citocinas provocan la activación y proliferación de las células NK?
La activación de las células NK es inducida por la interleucina-2 (IL-2). Bajo el efecto de esta citocina, los asesinos naturales se activan y se convierten en células LAK. En la superficie de estos linfocitos comienza a expresarse un receptor de activación adicional del grupo NCR: la proteína NKp44. A diferencia de esta, otros receptores de este grupo (NKp46 y NKp30) se expresan de forma constitutiva en todas las células NK. En las fuentes no se presenta información sobre citocinas que provoquen directamente la proliferación de las células NK.
¿Mediante qué mecanismos las células tumorales escapan a la inmunovigilancia de las células NK?
Las células tumorales escapan a la inmunovigilancia de las células NK mediante la alteración en la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y la secreción de proteínas de estrés. Se distinguen los siguientes mecanismos:
- Conservación de la expresión de MHC (MHC-I): la actividad de los linfocitos NK es bloqueada tanto por moléculas clásicas como no clásicas.
- Evasión perfecta: pérdida de MHC-I clásicos mientras se conservan las moléculas no clásicas, con lo cual la respuesta de las células asesinas queda completamente bloqueada.
- Secreción de ligandos solubles (MIC): las células tumorales pueden secretar proteínas de estrés en forma soluble, lo que debilita la respuesta contra ellas.
¿Qué proteínas contienen los gránulos citotóxicos de las células NK además de perforina y granzimas?
Además de perforina y granzimas (en particular, la granzima B), los gránulos citotóxicos de las células NK contienen granulisina. Estos gránulos participan en la ejecución de la citólisis. La perforina forma un poro transmembrana a través del cual se entregan las granzimas; tras superar esta etapa, la muerte de la célula diana es irreversible.
Cómo no confundir los tipos de receptores KIR según la longitud de su cola: la variante S es Short (corta) y Stimulating (estimulante, contiene ITAM). La variante L es Long (larga) y Limiting (limitadora/inhibidora, contiene ITIM).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los tumores a veces logran evitar la destrucción por parte de las células NK?
Durante el desarrollo de tumores se inducen proteínas de estrés del grupo MIC. Sin embargo, las células tumorales pueden secretarlas de forma soluble, lo que debilita la respuesta de los asesinos frente a estas moléculas.
¿Depende la expresión de los receptores NCR del estado de la célula?
Sí, parcialmente. Mientras que NKp46 y NKp30 se expresan de forma constitutiva en todas las células, NKp44 aparece solo tras su activación por interleucina-2 (formando células LAK).
¿Se puede prevenir la muerte celular si se interrumpe su contacto con la célula asesina?
No. Si la etapa de programación de la muerte celular ya ha concluido (las granzimas han sido entregadas o la señal apoptótica ha sido transmitida), la destrucción de la diana es inevitable, incluso si las células se separan físicamente.
Qué más repasar sobre el tema
- Características del reconocimiento de proteínas virales (utilizando la proteína m17 en ratones como ejemplo)
- El papel de las tirosinofosfatasas (SHP1, SHP2, SHIP) en la interrupción de la señal de activación
- El mecanismo de opsonización y el funcionamiento del receptor FcγRIII (CD16)
- Diferencias en el aparato receptor entre ratones (familia Ly49) y humanos
- Independencia estructural de la molécula NKG2D respecto a otras proteínas del grupo NKG2
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