Sinapsis inmunitaria citolítica (SMAC)
Para realizar un golpe preciso, la célula NK forma una sinapsis inmunitaria citotóxica con la diana. Se trata de un contacto estrecho que se establece si la diana carece de moléculas inhibidoras (MHC-I) y el asesino ha reconocido una señal de alarma.
- Adhesión: el contacto se estabiliza mediante integrinas $\beta_2$ (LFA-1, Mac-1) y la molécula CD2 en la célula NK, las cuales se unen a los receptores de la diana (ICAM-1, ICAM-2, CD58).
- Polarización: con la ayuda de la proteína talina y filamentos de actina F, el citoesqueleto de la célula NK se reorganiza. Los microtúbulos se dirigen hacia la sinapsis para que los gránulos letales se desplacen por ellos, a modo de raíles, hacia la zona de contacto.
- Balsas lipídicas: hacia la zona de la sinapsis confluyen balsas lipídicas (áreas de membrana ricas en colesterol) que portan enzimas de señalización y proteínas adaptadoras (PLCγ, LAT, Lck).
Mecanismos de muerte celular: cómo actúan los gránulos
El principal mecanismo de destrucción es el dependiente de perforina. En el centro de la sinapsis se forma una microcavidad donde el asesino descarga el contenido de sus gránulos. Esto garantiza que solo muera la célula diana y que los tejidos sanos circundantes no resulten dañados.
- Ruptura de membrana: en presencia de iones de calcio, la perforina se polimeriza en la membrana de la diana, formando un poro ancho.
- Inducción de apoptosis: a través del poro penetra la granzima B en el interior celular. Esta serین proteasa activa directamente la caspasa 3 ejecutora y ataca a las mitocondrias a través del factor Bid.
- Catástrofe mitocondrial: la enzima granulisina escinde la esfingomielina en ceramida. La ceramida destruye las mitocondrias de la diana, liberando citocromo c al citosol.
Resultado: la célula se «arruga» rápidamente, su ADN se fragmenta y muere por apoptosis sin desarrollo de inflamación. Los restos son fagocitados.
Toma de decisiones: activación e inhibición
El comportamiento de una célula NK depende del equilibrio de señales:
- Activación (p. ej., a través de NKG2D): el receptor se une a ligandos de estrés, recluta proteínas DAP-10 y desencadena la cascada de la cinasa PI3K. En la célula aumenta la concentración de calcio y se activan factores de transcripción, lo que conduce a la degranulación o a la liberación de citocinas.
- Inhibición: si la célula NK detecta moléculas MHC-I normales en la diana, sus receptores inhibidores (KIR) fosforilan el motivo ITIM. Esto atrae a las fosfatasas SHP1/SHP2, las cuales desfosforilan la proteína Vav-1. La sinapsis se disuelve en pocos minutos y la diana sobrevive.
Citólisis mediada por anticuerpos (ADCC)
Las células NK son capaces de actuar en conjunto con la inmunidad humoral. Si la célula diana está recubierta de anticuerpos (opsonizada), el asesino la reconoce mediante sus receptores Fc (FcγRIII o CD16).
La unión a fragmentos de inmunoglobulinas IgG1 o IgG3 desencadena una potente señal activadora a través de motivos ITAM y cinasas de la familia Src. Este mecanismo es empleado por los asesinos maduros con fenotipo CD56^dim CD16^++ y aumenta colosalmente la eficacia de la depuración tisular.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuáles son las diferencias en la estructura y las funciones de las subpoblaciones de células NK CD56^bright y CD56^dim?
- CD56^bright: subpoblación de células NK que, al activarse, realiza la síntesis de citocinas. Estas células expresan receptores del grupo CD94/NKG2.
- CD56^dim: subpoblación de células NK caracterizada por el desarrollo de una respuesta citotóxica. Las células NK maduras de esta subpoblación expresan receptores KIR y el fenotipo CD56^dim CD16^++ (o CD56^dim CD16^lo), mostrando una gran disposición para la citólisis.
¿Qué citocinas activan a las células NK e inducen la formación de células LAK?
- IL-12: citocina producida en respuesta a una infección viral, bajo cuya acción aumenta la predisposición de las células NK a la respuesta citotóxica incluso antes del contacto con las dianas.
- IL-2: citocina cuyo cultivo prolongado (durante 5-6 días) induce la formación de células LAK (células asesinas activadas por linfoquinas), las cuales son células NK estimuladas por IL-2.
¿Cuál es el papel de las proteínas adaptadoras DAP-10 y de las vías de señalización de la PI3K durante la activación de NKG2D?
- Proteína adaptadora DAP-10: unida de forma no covalente al receptor NKG2D (corresponden 2 proteínas DAP-10 por cada receptor), contiene en su porción citoplasmática un motivo de activación YXXM, fosforilado por tirosina cinasas de la familia Src.
- Vía de señalización de la PI3K: transmite la señal del receptor NKG2D a través de un complejo multimolecular (que incluye 2 moléculas de NKG2D, 4 moléculas de DAP-10, la subunidad p85 de la PI3K, la proteína adaptadora Grb2 y Vav1), activando PI3K, PLCγ y GTPasas de la familia Rho.
Recuerde las tres «P» del contenido de los gránulos: la Perforina Perfora la membrana, la Granzima Destruye (activa caspasas) y la Granulisina Afecta las mitocondrias.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los tumores recién aislados a menudo no son reconocidos por las células NK in vitro?
A menudo conservan moléculas MHC-I en su membrana (señal inhibidora) y no logran acumular suficientes moléculas de estrés para activar a las células NK.
¿Destruyen las células asesinas naturales a su diana mediante necrosis?
No, la citólisis por contacto mediada por células NK (cuarta etapa) siempre se lleva a cabo mediante apoptosis. La célula se fragmenta ordenadamente sin liberar su contenido tóxico al exterior.
¿Qué es la vía alternativa de citólisis por contacto?
Es la inducción de apoptosis a través de receptores de muerte de membrana (FasL, TRAIL en la célula NK y Fas, DR4/5 en la diana). Para las células NK, esta vía es secundaria, a diferencia de los linfocitos T citotóxicos.
Qué más repasar sobre el tema
- Etapas de la formación del complejo multimolecular con la proteína DAP-10
- El papel de las cinasas (Fyn, Lck, Syk, ZAP-70) en las balsas lipídicas de la sinapsis inmunitaria
- Regulación y retorno de la célula al estado de reposo mediante la fosfatasa SHIP1
- Diferencias en las respuestas de las subpoblaciones CD56^dim y CD56^bright
- Mecanismo de activación de las células LAK bajo la influencia de la interleucina-2
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