Diferenciación y subpoblaciones
El proceso de maduración del monocito en macrófago está regulado por el microentorno tisular y el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). Durante este proceso, la célula aumenta de tamaño, reorganiza su citoesqueleto y cambia su repertorio de receptores de membrana (por ejemplo, pierde CD13 y mieloperoxidasa, pero aumenta la expresión de CD16 y transglutaminasa).
En el torrente sanguíneo, los monocitos son heterogéneos y se dividen en dos pools principales:
- Clásicos (inflamatorios): tienen un fenotipo CD14$^{hi}$CD16$^{-}$. Son células grandes con alta actividad fagocítica. Estan listos para migrar al foco inflamatorio, portan numerosas $\beta_2$-integrinas y receptores de quimiocinas. Son los precursores de los macrófagos inflamatorios.
- No clásicos (intermedios): fenotipo CD14$^{+}$CD16$^{+}$. Fagocitan peor, pero presentan antígenos de manera excelente a los linfocitos T. Se consideran precursores de los macrófagos residentes (tisulares).
Aparato receptor
Los macrófagos poseen un arsenal colosal de receptores para reconocer patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) e interactuar con otras células:
- Receptores tipo Toll (TLR). Están representados de manera muy amplia. Los superficiales (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 11) buscan amenazas desde el exterior, mientras que los intracelulares (TLR-3, 7, 8, 9) se ubican en las membranas de los gránulos y reconocen ácidos nucleicos extraños.
- Molécula CD14. Funciona en tándem con el TLR-4. Se une al lipopolisacárido (LPS) bacteriano y lo transfiere al TLR-4 para desencadenar la activación.
- Receptores de lectina (por ejemplo, el receptor de manosa). Reconocen residuos de azúcares libres. En las células sanas del organismo están ocultos bajo el ácido siálico, por lo que el macrófago ataca solo a los patógenos o a las células viejas destinadas a la destrucción.
- Receptores Fc. Necesarios para la captura de objetos recubiertos de anticuerpos (opsonizados). Es interesante destacar que los monocitos son las únicas células que portan de forma espontánea el receptor Fc$\gamma$RI (CD64), capaz de capturar incluso IgG libre.
- Receptores scavenger (barredores). Por ejemplo, el CD36 se une al colágeno, lo que también sirve como señal para la fagocitosis.
Funciones: fagocitosis, secreción y presentación
Aunque la tarea principal de los macrófagos es la fagocitosis, su papel fisiológico apenas se cruza con el de los neutrófilos. Los neutrófilos actúan de forma rápida y agresiva en las etapas más tempranas. Los macrófagos, en cambio, fagocitan de manera más lenta pero prolongada, y asumen el papel de «directores» de la inflamación gracias a una potente secreción.
A diferencia de los granulocitos, en los macrófagos predomina el mecanismo de secreción clásico, dependiente del aparato de Golgi y no de una simple degranulación. Liberan citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF), interferones, factores de crecimiento y componentes del complemento.
Además, los macrófagos son células presentadoras de antígenos profesionales. Digieren el patógeno y exponen sus fragmentos en moléculas MHC-II para los linfocitos T. Para una activación inmunitaria completa, el macrófago también utiliza moléculas coestimuladoras (el CD80 aparece durante la activación, mientras que el CD86 está presente de forma constante). Matiz clínico: algunos macrófagos portan el receptor CD4, lo que los hace vulnerables a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Variedades tisulares
Durante la migración programada hacia los tejidos, los monocitos se transforman en macrófagos residentes, que viven años y mantienen la homeostasis local. Dependiendo del órgano, reciben nombres diferentes y un conjunto único de marcadores:
- Microglía — en el sistema nervioso central.
- Células de Kupffer, en el hígado.
- Macrófagos alveolares — en los pulmones.
- Macrófagos de la pulpa roja y blanca, en el bazo.
En caso de una migración de emergencia en respuesta a una infección, se forman macrófagos inflamatorios. Su esperanza de vida se mide en semanas y su tarea principal es la destrucción de patógenos y la subsiguiente cicatrización de los tejidos dañados.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué citocinas y sustancias bioactivas secretan los macrófagos tras su activación?
Tras su activación, los macrófagos secretan un amplio espectro de citocinas y sustancias bioactivas.
- Citocinas: proinflamatorias (TNF$\alpha$, IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27), supresoras (IL-10, TGF$\beta$) y homeostáticas (IL-15).
- Quimiocinas: proinflamatorias (CXCL8, CCL5), proteínas inflamatorias y quimiotácticas de macrófagos.
- Interferones: IFN$\alpha$, IFN$\beta$, IFN$\gamma$.
- Factores estimulantes de colonias: GM-CSF, G-CSF, M-CSF.
- Factores de crecimiento: FGF, PDGF, VEGF.
- Eicosanoides: prostaglandinas, leucotrienos.
- Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno: $O_2^-$, $H_2O_2$, $OH^*$, NO, $OO^*NO$.
- Otras sustancias: componentes del complemento, enzimas, proteínas de la matriz, factores de coagulación y hormonas.
¿Cómo se denominan los macrófagos tisulares residentes en diversos órganos?
Los macrófagos tisulares residentes tienen nombres específicos según su localización en los órganos.
- Histiocitos, en el tejido conjuntivo y el sistema linfoide.
- Células de Kupffer (endoteliocitos estrellados), en el hígado.
- Osteoclastos — en el tejido óseo.
- Microglía, en el sistema nervioso central (cerebro).
- Macrófagos alveolares — en los pulmones.
- Mesangiocitos, en los glomérulos renales.
- Células sinoviales (tipo A) en las articulaciones.
- Macrófagos de la pulpa roja y blanca, en el bazo.
- Macrófagos cavitarios, pleurales y peritoneales.
¿Qué fases de la fagocitosis llevan a cabo secuencialmente los macrófagos?
Los macrófagos llevan a cabo secuencialmente ocho fases de la fagocitosis.
- Quimiotaxis: movimiento dirigido del fagocito hacia el objeto y polarización celular.
- Adhesión: interacción física y unión del fagocito al objeto tras su reconocimiento.
- Activación de la membrana: preparación de la célula para engullir la diana.
- Inmersión: envolvimiento del objeto por microfilamentos del citoesqueleto.
- Formación del fagosoma: cierre de la membrana alrededor de la partícula ingerida.
- Fusión del fagosoma y el lisosoma: formación del fagolisosoma.
- Destrucción (killing) y digestión: digestión intracelular y destrucción del patógeno.
- Expulsión de los productos de degradación: degranulación y liberación de los restos al medio extracelular.
¿Qué receptores de los macrófagos pertenecen al grupo de los receptores scavenger y qué reconocen?
Los receptores scavenger (barredores) de los macrófagos incluyen aquellos cuya unión a ligandos sirve como señal para la fagocitosis.
- MSR (Macrophage scavenger receptor, CD36): ejemplo de receptor scavenger; posee afinidad por el colágeno.
- En la aterosclerosis, los macrófagos capturan LDL oxidadas a través de receptores scavenger, lo que se relaciona con la acumulación incontrolada de colesterol y la formación de células espumosas.
Para no confundir los marcadores: el CD13 es una molécula «adolescente» (presente solo en los monocitos y ausente en los macrófagos), mientras que el CD16 es un signo de «madurez» (aumenta durante la diferenciación a macrófago).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la principal diferencia entre los macrófagos y los neutrófilos?
Los neutrófilos proporcionan una fagocitosis temprana, intensa pero de corta duración. Los macrófagos actúan de forma prolongada y, además de la fagocitosis, regulan la inflamación mediante la secreción clásica de citocinas.
¿Por qué los macrófagos no atacan a las células sanas propias?
Los receptores de lectina de los macrófagos buscan residuos de carbohidratos libres. En las células sanas están firmemente «ocultos» (esmascarados) por el ácido siálico.
¿Para qué necesitan los monocitos y macrófagos las moléculas de adhesión (integrinas)?
Son necesarios para la interacción con la matriz extracelular (durante la migración desde el vaso hacia el tejido) y para el contacto con otras células durante la respuesta inmunitaria.
Qué más repasar sobre el tema
- Perfil de citocinas: factores proinflamatorios, homeostáticos y supresores
- Caracterización comparativa de las subpoblaciones de células dendríticas
- Mecanismos de batericidez dependientes e independientes del oxígeno
- Mecanismo de interacción de CD14, TLR-4 y el LPS bacteriano
- Papel de los microtúbulos y del aparato de Golgi en la función secretora de los fagocitos
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