Bases del control molecular
Los principales «interruptores» de fase son las enzimas: quinasas dependientes de ciclinas (Cdks, cyclin-dependent kinases). Por sí misma, la subunidad catalítica de la kinasa está inactiva. Para comenzar a funcionar, necesita una subunidad activadora: la proteína ciclina. Las ciclinas obtuvieron su nombre debido a que su concentración en la célula cambia regularmente según la etapa del ciclo celular.
El mecanismo de acción del complejo «ciclina-Cdk» resultante consiste en la fosforilación de proteínas diana específicas. Esta adición de un grupo fosfato activa las moléculas necesarias o inhibe su función, poniendo así en marcha los procesos de una fase concreta del ciclo.
Señales externas e inicio del ciclo
Rara vez una célula empieza a dividirse por sí sola; por lo general, esto requiere una señal de reguladores extracelulares (mitógenos). La orden se transmite a través de receptores de membrana y desencadena cascadas de señalización intracelular. El objetivo final de la mayoría de las vías es formar los complejos de inicio del periodo $G_1$: ciclina D-Cdk4 y ciclina D-Cdk6.
Un claro ejemplo de dicha regulación es el efecto del factor de crecimiento epidérmico (EGF), producido por las glándulas salivales y otras. La cadena de eventos es la siguiente:
- El EGF se une al receptor de membrana de una célula madre epitelial.
- Se activa la cascada de las MAP quinasas (proteínas quinasas activadas por mitógenos).
- Las MAP quinasas fosforilan los factores de transcripción.
- Se activan los genes de respuesta temprana, lo que conduce a la síntesis de factores de transcripción de segunda generación.
- Se encienden los genes de respuesta tardía, responsables de la producción de ciclinas D y quinasas Cdk4/6.
- Los complejos formados ponen en marcha un nuevo ciclo celular.
Especificidad de las fases y principio de «relevo»
Todo el sistema funciona bajo el principio de «relevo». El complejo que controla la etapa actual cumple tres tareas a la vez: inactiva (o destruye) el complejo de la etapa anterior, estimula los eventos de su propia fase y prepara la base para la activación del complejo de la fase siguiente.
- Periodo $G_1$: Al principio actúan los complejos ciclina D-Cdk4/6. Devuelven a la célula del estado de reposo ($G_0$) y la ayudan a superar el «punto de restricción». En la segunda mitad de la fase, el relevo lo toma la ciclina E-Cdk2, preparando el aparato de síntesis de ADN.
- Periodo S: La enzima principal es la quinasa Cdk2. Cambia de pareja dos veces: primero se une a la ciclina A y luego a la ciclina B. Este cambio altera la especificidad de sustrato de la quinasa, permitiendo fosforilar nuevas proteínas para la replicación.
- Periodo $G_2$ y Mitosis: El complejo ciclina B-Cdk2 actúa al final del periodo S y al inicio del periodo $G_2$, estimulando la formación de la kinasa Cdk1. A continuación, se forma el complejo ciclina B-Cdk1, el factor promotor de la mitosis (MPF, mitosis-promoting factor). Es precisamente este complejo el que dirige todo el proceso de división.
Detalles de las transiciones moleculares
Cada combinación de «ciclina-quinasa» tiene sus dianas moleculares específicas:
- Superación del punto de restricción ($G_1$): El complejo fosforila la proteína inhibidora pRb (proteína del retinoblastoma). La inactivación de pRb libera el factor de transcripción E2F-DP (nota: corregido a E2F por terminología estándar, manteniendo el texto original), que previamente estaba reprimido. Este factor desencadena la producción de enzimas para la síntesis de desoxirribonucleótidos y la síntesis de ciclinas E, A y B.
- Control de la replicación (S): El complejo de replicación (RC), formado por 15-20 proteínas, se une a los orígenes de replicación ya en el periodo $G_1$. Los complejos del periodo S fosforilan las proteínas del RC, lo que produce un doble efecto: se inicia la duplicación del ADN y, al mismo tiempo, el RC pierde la capacidad de unirse de nuevo a los orígenes. Esto garantiza que cada cromosoma se duplique exactamente una vez por ciclo.
- Iniciación de la mitosis (M): El complejo MPF (ciclina B-Cdk1) acumulado en la fase $G_2$ se mantiene en estado inactivo. Su activación desencadena una gran cascada de reacciones de fosforilación, ejecutando los procesos de la profase mitótica.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué genes concretos pertenecen a los genes de respuesta temprana y tardía durante la estimulación celular por mitógenos?
Los genes de respuesta temprana son aquellos que codifican los factores de transcripción de segunda generación. A los genes de respuesta tardía pertenecen los genes de las ciclinas D y de las quinasas dependientes de ciclina.
- Genes de respuesta temprana: la primera ola de genes que aseguran la síntesis de factores de transcripción (los nombres específicos no se mencionan en el texto).
- Genes de respuesta tardía: genes que codifican las ciclinas D y las quinasas Cdk4/Cdk6, las cuales son activadas por los factores de segunda generación y ponen en marcha el ciclo celular.
¿Qué inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (CKI) participan en la detención del ciclo celular?
En las fuentes se nombra específicamente a p27, una proteína reguladora del ciclo celular e inhibidora de la quinasa dependiente de ciclina.
Para la detención del ciclo celular dependiente de p53, las fuentes indican proteínas que inhiben los complejos «ciclina-Cdk», aunque no se especifican sus nombres exactos.
¿Mediante qué mecanismo se previene la replicación repetida del ADN en el periodo S?
La replicación repetida se previene mediante la fosforilación de las proteínas del complejo de replicación (RC). Los complejos del periodo S (ciclina A-Cdk2 y ciclina B-Cdk2) ejercen un doble efecto de fosforilación:
- Inicio de la replicación: el RC adquiere actividad para comenzar la síntesis de ADN.
- Bloqueo de la repetición: el RC pierde la capacidad de unirse nuevamente a los orígenes de replicación.
Dicho mecanismo garantiza estrictamente que cada segmento de ADN se duplique una sola vez por ciclo.
¿Cuál es el papel de la proteína p53 en los puntos de control del ciclo celular?
La proteína p53 participa en el control de calidad del ADN durante las transiciones entre las etapas del ciclo celular.
Funciones principales según las fuentes:
- Detención del ciclo celular: ante un daño en el ADN se produce la acumulación de p53 y la detención del ciclo en la fase G1 para dar tiempo a la reparación; tras la fase S, p53 también detiene el ciclo si se detectan problemas con el ADN sintetizado.
- Iniciación de la apoptosis: ante un daño irreparable en el ADN, p53 inicia la apoptosis; se estimulan los sensores que activan Bax y Bak, y también se desencadena la vía mitocondrial con una cascada de caspasas.
- Importancia antitumoral: si p53 muta o está ausente, no se desencadena la apoptosis y las células con ADN dañado sobreviven, lo que conduce a la acumulación de mutaciones y a la malignización.
Para memorizar la secuencia de las ciclinas clave según las fases del ciclo se puede utilizar la frase: «División En Auge Bien guiada» (adaptación mnemotécnica equivalente en español).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué es el punto de restricción y cómo lo supera la célula?
Este es un punto de control clave en el periodo $G_1$. Para superarlo, el complejo ciclina D-Cdk4/6 fosforila e inhibe la proteína pRb, lo que libera el factor E2F-DP, el cual desencadena la síntesis de las enzimas necesarias para las siguientes etapas.
¿Por qué el ADN no se duplica dos veces en un mismo ciclo?
Los complejos del periodo S fosforilan el complejo de replicación. Esto no solo activa el inicio de la replicación, sino que bloquea permanentemente la capacidad del complejo para unirse de nuevo a los orígenes de replicación en el ciclo actual.
¿Qué es el factor MPF?
El MPF (mitosis-promoting factor) es el factor promotor de la mitosis, el cual constituye un complejo de ciclina B-Cdk1. Se acumula en el periodo $G_2$ y, al activarse, «introduce» a la célula en la mitosis.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y componentes del complejo de replicación (15–20 proteínas)
- Cascada detallada de la vía de señalización de las MAP quinasas
- Funciones de los genes de respuesta temprana y tardía
- Dianas de fosforilación del complejo MPF en la profase mitótica
- El papel de la proteína del retinoblastoma (pRb) como supresor tumoral
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