Clasificación y causas de desarrollo
Globalmente, las causas del desarrollo de las porfirias se dividen en dos categorías:
- Porfirias primarias. Se basan en defectos hereditarios directos. El problema se oculta en la estructura de los propios genes que codifican las enzimas de la cadena de síntesis del hemo.
- Porfirias secundarias. Se desarrollan como consecuencia de alteraciones en la regulación de la síntesis del hemo, a menudo bajo la influencia de factores externos (por ejemplo, medicamentos).
Mecanismo de inducción farmacológica (ejemplo de las sulfonamidas)
El escenario clásico de una agudización de la porfiria es la administración de fármacos como el cotrimoxazol (sulfonamida). El mecanismo de desarrollo del ataque representa una cascada de reacciones bioquímicas:
- Metabolismo del fármaco: Las sulfonamidas se metabolizan en el hígado con la participación del sistema del citocromo P450, el cual incluye al hemo en su composición.
- Agotamiento de las reservas: La actividad constante del citocromo P450 requiere un consumo continuo de hemo, lo que provoca una disminución drástica de su concentración intracelular.
- Falla en la regulación: Normalmente, el hemo actúa como un inhibidor alostérico y correpresor de la enzima clave, la 5-aminolevulinato sintasa (ALA sintasa). Cuando los niveles de hemo caen, se produce la desrepresión (eliminación del bloqueo) de la síntesis de ALA sintasa.
- Acumulación de metabolitos: El aumento de la actividad de la ALA sintasa desencadena un proceso descontrolado. En la sangre y los tejidos se acumulan de forma masiva los productos intermedios de la síntesis: el 5-aminolevulinato, el porfobilinógeno y los porfirinógenos.
Patogenia de los síntomas clínicos
La acumulación de los productos intermedios de la síntesis del hemo explica todo el cuadro clínico, incluida la aparición de orina roja (debido a la excreción del exceso de porfirinas).
Fotosensibilización y daño cutáneo (fotodermatosis) El exceso de porfirinógenos se deposita en la piel. Bajo la acción de la radiación ultravioleta (la luz), se transforman en porfirinas. Estas moléculas reaccionan con el oxígeno, estimulando la formación de especies reactivas del oxígeno (ERO) y radicales libres que destruyen las células cutáneas.
Neurotoxicidad Los porfirinógenos poseen un marcado efecto tóxico sobre el sistema nervioso, provocando síntomas neuropsiquiátricos graves. Uno de los mecanismos clave es la similitud estructural del 5-aminolevulinato (ALA) acumulado con el principal neurotransmisor inhibidor: el ácido gamma-aminobutírico (GABA).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué deficiencias enzimáticas específicas causan los diferentes tipos de porfirias primarias?
Los diferentes tipos de porfirias primarias son causados por defectos genéticos en las siguientes enzimas de la biosíntesis del hemo:
- ALA deshidratasa — porfiria por deficiencia de ALA deshidratasa.
- Hidroximetilbilano sintasa (incluyendo la PBG desaminasa) — porfiria aguda intermitente.
- Uroporfirinógeno III sintasa — porfiria eritropoyética congénita.
- Uroporfirinógeno descarboxilasa — porfiria cutánea tarda.
- Coproporfirinógeno oxidasa — coproporfiria hereditaria.
- Protoporfirinógeno oxidasa — porfiria variegata.
- Ferroquelatasa — protoporfiria eritropoyética.
¿Qué otros fármacos, además de las sulfonamidas (cotrimoxazol), son inductores clásicos de porfiria?
Además de las sulfonamidas, en las fuentes se señalan como inductores de la síntesis de 5-aminolevulinato sintasa los siguientes:
- Barbitúricos y sus derivados: fármacos inequívocamente porfirinógenos; su uso está contraindicado en las porfirias agudas.
- Diclofenaco.
- Estrógenos.
- Progestinas.
¿Qué síndromes clínicos (por ejemplo, gastrointestinales), además de los trastornos neuropsiquiátricos y la fotodermatosis, son característicos de una crisis de porfiria?
Una crisis de porfiria aguda se caracteriza por un síndrome abdominal. El síntoma clave es el dolor abdominal: de inicio agudo, que alcanza su máxima intensidad en 2 o 3 días; su naturaleza y localización pueden variar considerablemente. El síndrome abdominal puede simular un «abdomen agudo»: no hay signos peritoneales y, en la etapa inicial, faltan signos inflamatorios de laboratorio. El mecanismo exacto del dolor no está claro; la teoría principal apunta a una disfunción autonómica, mientras que una alternativa sugiere vasoconstricción o isquemia intestinal.
El hemo es el «freno» de la ALA sintasa. El citocromo consumió el hemo -> los frenos fallaron -> la fábrica produce porfirinas tóxicas sin control.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué el ataque de porfiria suele ir acompañado de lesiones cutáneas?
En la piel se acumulan porfirinógenos. Al exponerse a la luz, se convierten en porfirinas, reaccionan con el oxígeno y generan radicales libres que destruyen las células.
¿Cómo se relacionan el 5-aminolevulinato y los trastornos neuropsiquiátricos?
El 5-aminolevulinato (ALA) es estructuralmente muy similar al GABA, el principal neurotransmisor inhibidor, lo que provoca una alteración en el funcionamiento del sistema nervioso.
¿Por qué los fármacos sulfonamídicos necesitan hemo?
Para el metabolismo de las sulfonamidas se emplea activamente el sistema del citocromo P450. El hemo es un grupo prostético indispensable para la función de los citocromos.
Qué más repasar sobre el tema
- Descripción bioquímica de las dos primeras reacciones de la síntesis del hemo (en mitocondrias y citosol)
- El papel del 5-aminolevulinato y el porfobilinógeno como productos intermedios
- Principios de la regulación alostérica enzimática usando la ALA sintasa como ejemplo
- Estructura y funciones del sistema del citocromo P450
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