Papel del hemo y localización del proceso
La biosíntesis del hemo se lleva a cabo absolutamente en todas las células de nuestro organismo, ya que el hemo es indispensable para el funcionamiento de las enzimas de la cadena respiratoria celular y de la protección antioxidante. Sin embargo, este proceso ocurre de manera más activa en dos tejidos:
- En el hígado: aquí el hemo se consume masivamente para la síntesis de citocromos.
- En la médula ósea: en las células eritroides, el hemo se sintetiza para integrarse en las moléculas de hemoglobina.
El proceso de creación de la molécula de hemo está compartimentalizado: se encuentra estrictamente dividido entre los orgánulos celulares. Las etapas iniciales ocurren en la matriz mitocondrial, luego los metabolitos intermediarios pasan al citoplasma para formar la compleja estructura anular, y la fase final regresa nuevamente a las mitocondrias. Para el ensamblaje de una molécula completa se requieren precursores simples: el aminoácido glicina, succinil-CoA e iones de hierro (Fe²⁺).
Etapas de la biosíntesis del hemo
La síntesis del hemo es una cascada de reacciones de múltiples pasos. Puede dividirse condicionalmente en tres etapas clave según su localización intracelular.
Etapa I: Inicio en las mitocondrias El proceso comienza en la matriz mitocondrial con la condensación de glicina y succinil-CoA. Esta reacción es catalizada por la enzima dependiente de piridoxal 5-aminolevulinato sintasa. El piridoxal fosfato (derivado de la vitamina B6) actúa como cofactor. Como resultado de la reacción se liberan subproductos —dióxido de carbono y coenzima A—, siendo el producto principal el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA).
Etapa II: Transformaciones en el citoplasma El 5-ALA formado abandona las mitocondrias y pasa al citosol. Aquí entra en acción la enzima 5-aminolevulinato deshidratasa. Esta enzima une dos moléculas de 5-ALA, escindiendo agua, y forma un compuesto cíclico: el porfobilinógeno. A continuación sigue una secuencia lineal de transformaciones en la cual, a partir de cuatro moléculas de porfobilinógeno, se ensamblan los porfirinógenos:
- Hidroximetilbilano.
- Uroporfirinógeno III.
- Coproporfirinógeno III.
- Protoporfirinógeno IX.
La etapa citoplasmática concluye con la formación de la protoporfirina IX, la cual regresa a las mitocondrias.
Etapa III: Final en las mitocondrias La fase final del ensamblaje ocurre en la matriz mitocondrial. La enzima ferroquelatasa inserta un ion de hierro ferroso (Fe²⁺) en el anillo de la protoporfirina IX. Como resultado, se forma la molécula de hemo ya completa.
Mecanismos de regulación de la síntesis
La biosíntesis del hemo está estrictamente controlada por la célula mediante retroalimentación negativa y mecanismos de inducción enzimática. Esto permite evitar tanto el déficit como el exceso tóxico de porfirinas.
Retroalimentación negativa (Inhibición): El producto final de la vía —el propio hemo— actúa como un inhibidor alostérico. Suprime la actividad de las dos primeras enzimas clave de la cascada: la 5-aminolevulinato sintasa y la 5-aminolevulinato deshidratasa.
Estimulación (Inducción):
- Los iones de hierro (Fe²⁺) en los reticulocitos actúan como un potente inductor, estimulando la síntesis de la enzima principal: la 5-aminolevulinato sintasa.
- El hemo como coordinador: Induce la traducción de las cadenas polipeptídicas α y β de la globina. Esto sincroniza la producción de la parte proteica (globina) y del grupo prostético (hemo) para el ensamblaje de la hemoglobina.
- Inductores externos: Ciertos fármacos y hormonas (barbitúricos, diclofenaco, sulfonamidas, estrógenos y progestinas) son capaces de aumentar la producción de hemo mediante la inducción de la síntesis de la 5-aminolevulinato sintasa.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué enfermedades se producen ante un defecto hereditario de las enzimas de la biosíntesis del hemo?
Ante un defecto hereditario de las enzimas de la biosíntesis del hemo se originan porfirias primarias (hereditarias), que son patologías causadas por defectos genéticos en las enzimas de la biosíntesis del hemo.
Entre las porfirias hereditarias mencionadas en las fuentes se encuentran:
- porfiria aguda intermitente;
- porfiria eritropoyética congénita;
- coproporfiria hereditaria.
En cuanto a las porfirias agudas, se indica que los pacientes presentan un defecto congénito en el gen de una de las enzimas de la biosíntesis del hemo. La gran mayoría de las porfirias agudas se heredan con un patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta. Una forma sumamente rara, el déficit de ALA deshidratasa, se hereda de forma autosómica recesiva. En la mayoría de los portadores de la mutación, las porfirias agudas transcurren de manera asintomática, manifestándose en forma de un ataque agudo al exponerse a desencadenantes específicos.
¿Cómo ocurre la degradación del hemo en los macrófagos del sistema reticuloendotelial?
La degradación del hemo en los macrófagos de la médula ósea y del bazo transcurre en dos etapas sucesivas.
- Reacción de la hemo oxigenasa: bajo la influencia de la enzima hemo oxigenasa, el hemo se convierte primero en verdoglobina y a continuación se forma el pigmento verde biliverdina. Los subproductos de esta reacción son iones de hierro ($Fe^{3+}$) y monóxido de carbono (CO).
- Reacción de la biliverdina reductasa: la enzima biliverdina reductasa, con la participación de NADPH y $H^+$, reduce la biliverdina hasta el pigmento amarillo-rojo: la bilirrubina indirecta (libre).
Posteriormente, la bilirrubina indirecta se une a la albúmina para su transporte por la sangre hacia el hígado.
Para memorizar la localización de las etapas de la biosíntesis del hemo, emplee la regla mnemotécnica «MCM»: Mitocondrias (inicio) — Citoplasma (mitad) — Mitocondrias (final).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué vitaminas son necesarias para la biosíntesis normal del hemo?
Para que ocurra la primera reacción de síntesis se necesita el cofactor piridoxal fosfato. Es un derivado de la vitamina B6 sin el cual la enzima 5-aminolevulinato sintasa no puede funcionar.
¿En qué forma se incorpora el hierro a la estructura del hemo?
El hierro se incorpora a la molécula de protoporfirina IX estrictamente en su forma bivalente (Fe²⁺). Esta reacción es llevada a cabo por la enzima ferroquelatasa en la etapa final dentro de las mitocondrias.
¿Cómo influye el hemo en la formación de la parte proteica de la hemoglobina?
El hemo actúa como inductor de la síntesis de la globina. Estimula la traducción de las cadenas polipeptídicas α y β, garantizando una coordinación precisa entre la formación de la parte proteica y la no proteica de la hemoglobina.
Qué más repasar sobre el tema
- Fórmulas estructurales de los porfirinógenos intermediarios
- Mecanismo de inhibición alostérica de la 5-aminolevulinato sintasa
- Especificidad de la biosíntesis del hemo en los reticulocitos de la médula ósea
- Bases moleculares de la inducción enzimática por barbitúricos y estrógenos
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