Transporte de sustratos al citosol
La biosíntesis de lípidos comienza con la preparación del material de construcción básico. El sustrato principal para la construcción del esqueleto carbonado es el acetil-CoA. La gran mayoría de esta sustancia se forma dentro de las mitocondrias como resultado del trabajo del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH), que convierte el piruvato en acetil-CoA. Sin embargo, el proceso de síntesis de ácidos grasos está localizado en el citosol, y la membrana mitocondrial interna es absolutamente impermeable al acetil-CoA.
Para transportar el sustrato al lugar de ensamblaje, la célula utiliza un mecanismo de lanzadera especial. Dentro de la mitocondria, el acetil-CoA se condensa con el oxalacetato, convirtiéndose en una molécula de citrato. El citrato atraviesa fácilmente la membrana a través del transportador de tricarboxilatos y llega al citoplasma. Aquí entra en juego la enzima citosólica ATP-citrato liasa. Con un gasto de energía en forma de ATP y la adición de coenzima A, esta enzima escinde el citrato de nuevo. Como resultado, en el citosol se forman el acetil-CoA necesario y el oxalacetato.
Preparación para la síntesis y formación de malonil
La unión directa de moléculas de acetil-CoA no es posible, por lo que se requiere una etapa de activación. A partir del acetil-CoA citosólico, bajo la acción de la enzima acetil-CoA carboxilasa, se forma un donante de carbonos activado: el malonil-CoA. Este es el sustrato clave de la biosíntesis, que aportará átomos de carbono para el alargamiento constante de la cadena. Es importante comprender la estequiometría del futuro producto: del acetil-CoA inicial solo se toman los dos átomos de carbono distales, y todos los demás átomos se incorporan a la cadena exclusivamente a partir de moléculas de malonil-CoA en cada ciclo sucesivo.
A continuación, los sustratos se transfieren a los centros activos de la ácido graso sintasa:
- La enzima acetiltransacilasa une el residuo de acetilo inicial a un grupo sulfhidrilo (SH) del complejo.
- La enzima maloniltransacilasa transfiere el residuo de malonilo al otro grupo SH libre.
Se produce la «carga» del complejo, tras lo cual comienza propiamente el ensamblaje.
Ciclo de reacciones de elongación
La formación del esqueleto carbonado es un proceso cíclico estricto. En el curso de cada ciclo de este tipo, el radical del ácido graso en crecimiento aumenta exactamente en dos átomos de carbono. Una vuelta incluye cuatro reacciones principales:
- Condensación. El grupo acetilo se transfiere al grupo malonilo. Al mismo tiempo se produce una descarboxilación: se desprende dióxido de carbono. Mediante la valencia liberada, los grupos se unen formando un cetoacilo de 4 carbonos (acetoacetil), firmemente unido a la enzima.
- Primera reducción. El grupo ceto del producto intermedio se reduce a hidroxilo. El donante de átomos de hidrógeno para esta reacción es NADPH + H⁺.
- Deshidratación. Del compuesto formado se desprende una molécula de agua. Como resultado se forma un doble enlace y surge un radical insaturado (crotonil).
- Segunda reducción. El doble enlace se vuelve a saturar con hidrógeno gracias a la oxidación de otra molécula de NADPH.
El resultado del primer ciclo es la formación de butiril, un residuo de cuatro carbonos completamente saturado que permanece unido a la sintasa.
Finalización del trabajo de la sintasa
Una vez completado el primer ciclo, el radical butiril obtenido no se va a ninguna parte. Al grupo SH libre de la enzima se le une una nueva molécula de malonil-CoA. A continuación, el butiril se condensa con el nuevo malonil (nuevamente con liberación de dióxido de carbono) y toda la cascada de reacciones —reducción, deshidratación, segunda reducción— se repite.
Para sintetizar el producto final, la ácido graso sintasa debe realizar exactamente 7 ciclos de elongación. En cada paso, las reacciones de reducción aseguran la formación de un radical alifático saturado largo. En última instancia, en la enzima se forma un residuo de 16 carbonos: el palmitoil. Cuando la cadena alcanza esta longitud, el proceso de elongación se detiene automáticamente.
En la etapa final se activa la tioesterasa, la actividad enzimática del complejo que, con la participación de una molécula de agua, hidroliza el enlace tioéster. La molécula terminada se desprende, el complejo enzimático se regenera y se libera al citosol ácido palmítico libre.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué actividades enzimáticas (dominios) forman parte del complejo de la ácido graso sintasa?
El complejo multienzimático de la ácido graso sintasa incluye siete centros activos y una proteína portadora de acilo. En el proceso de síntesis participan las siguientes actividades enzimáticas:
- Acetiltransacilasa: asegura la transferencia inicial del residuo de acetilo.
- Maloniltransacilasa: realiza la transferencia del grupo malonilo al complejo multienzimático.
- Tioesterasa: escinde el ácido palmítico terminado del complejo enzimático mediante hidrólisis.
También se incluye la proteína portadora de acilo (ACP), cuya función consiste en transferir la cadena de ácido graso en crecimiento de un centro activo a otro.
Para recordar las 4 etapas de un ciclo de elongación ayuda la regla mnemotécnica: Condensación, Reducción, Deshidratación, Reducción.
Preguntas de clases y exámenes
¿De dónde obtiene la célula el NADPH para las reacciones de reducción?
Los principales proveedores son la etapa oxidativa de la vía de las pentosas fosfato (especialmente la reacción de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) y la reacción de conversión de malato en piruvato, catalizada por la enzima málica.
¿Cuántas moléculas de sustancias iniciales se necesitan para la síntesis de un palmitato?
Se requiere 1 molécula inicial de acetil-CoA y 7 moléculas de malonil-CoA, que se unen secuencialmente durante los 7 ciclos de elongación.
¿Por qué el acetil-CoA no puede salir directamente de la mitocondria al citosol?
La membrana mitocondrial interna es impermeable al acetil-CoA. Su transporte es posible exclusivamente mediante la formación de citrato, que luego se escinde en el citoplasma.
Qué más repasar sobre el tema
- Características del funcionamiento de la acetil-CoA carboxilasa
- Estructura del complejo multienzimático de la sintasa
- Mecanismo de acción de la ATP-citrato liasa en el citosol
- Regulación de la biosíntesis de ácidos grasos a nivel celular
- Papel del transportador de tricarboxilatos en el mecanismo de lanzadera
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