Biosíntesis de colesterol

Preparación del sustrato y localización del proceso

El material de partida fundamental para la molécula de colesterol es el acetil-CoA. Se forma dentro de las mitocondrias (por ejemplo, como resultado de la descarboxilación oxidativa del piruvato o durante la $\beta$-oxidación de los ácidos grasos). Dado que la síntesis de colesterol en sí ocurre en el citoplasma, el acetil-CoA debe transportarse a través de la membrana mitocondrial. Este transporte se realiza en forma de citrato, exactamente igual que ocurre durante la síntesis de ácidos grasos.

Las primeras reacciones de la síntesis de colesterol son químicamente idénticas a las reacciones iniciales de la formación de cuerpos cetónicos. Sin embargo, existe una diferencia fundamental entre ellas en cuanto a la localización: la cetogénesis ocurre exclusivamente en las mitocondrias, mientras que el ensamblaje del esqueleto de carbono del colesterol comienza en el citosol celular.

Etapa I: Formación de mevalonato

En esta etapa, los fragmentos de dos carbonos de acetil-CoA se convierten en ácido mevalónico de seis carbonos (mevalonato). El proceso incluye tres reacciones secuenciales:

1. Condensación de grupos acetilo. La enzima tiolasa cataliza la unión de dos moléculas de acetil-CoA. Como resultado, se forma acetoacetil-CoA, y se libera coenzima A libre (HS-CoA) como subproducto.
2. Síntesis de HMG-CoA. La enzima HMG-CoA sintasa añade otra molécula de acetil-CoA y una molécula de agua al acetoacetil-CoA. Se forma un intermedio: $\beta$-hidroxi-$\beta$-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Al mismo tiempo, se vuelve a liberar HS-CoA.
3. Formación de mevalonato. Esta es la principal reacción reguladora de toda la ruta. La enzima HMG-CoA reductasa reduce el HMG-CoA a mevalonato (contiene 6 átomos de carbono). La reacción requiere un gasto energético: se utilizan como coenzimas 2 moléculas de NADPH + 2H⁺, que se oxidan a 2 NADP⁺.

Etapa II: Formación de escualeno

El objetivo de la segunda etapa es la formación de una cadena carbonada larga de 30 átomos de carbono. Comienza con la activación del mevalonato y termina con el ensamblaje de un polímero lineal.

• Activación del mevalonato. El mevalonato de seis carbonos sufre una fosforilación simultánea (con un gasto energético de 3 moléculas de ATP que se convierten en 3 ADP) y una descarboxilación (liberación de una molécula de CO₂). Como resultado, se forma un derivado isoprenoide activo: el isopentenil pirofosfato, que contiene 5 átomos de carbono.
• Condensación. Seis moléculas de mevalonato, convertidas previamente en la forma de isopentenil pirofosfato, se condensan secuencialmente entre sí. El producto final de esta etapa es el escualeno, un compuesto hidrófobo largo de 30 carbonos con una estructura lineal.

Etapa III: Conversión de escualeno en colesterol

A partir del escualeno, todos los metabolitos intermedios se vuelven totalmente insolubles en agua. Debido a esto, la síntesis posterior no continúa en el citosol, sino en la capa membranosa del retículo endoplásmico (RE) con la participación de enzimas de oxidación microsomal.

• Ciclación. La molécula lineal de escualeno sufre una ciclación espacial compleja. Como resultado, se forma un núcleo policíclico rígido y el primer producto cíclico es el lanosterol.
• Modificación. El lanosterol pasa por una serie de modificaciones químicas durante las cuales se escinden tres átomos de carbono de su esqueleto.

El resultado es la formación del producto final: una molécula de colesterol, compuesta por 27 átomos de carbono y con un grupo hidroxilo característico en la posición 3.

Regulación de la biosíntesis de colesterol

La velocidad de formación de colesterol en la célula está estrictamente controlada. La principal diana reguladora es la enzima HMG-CoA reductasa.

La enzima pasa a un estado activo cuando:

• Hay un aumento en la secreción de insulina. Esta hormona estimula la acción de las fosfatasas intracelulares.
• Actúan las propias fosfatasas, las cuales eliminan el grupo fosfato inhibidor de la enzima (la desfosforilación convierte la reductasa en su forma activa).

La enzima se inhibe (se vuelve inactiva) cuando:

• Actúan las quinasas, que fosforilan la enzima. Este proceso es estimulado activamente por la hormona contrasilar, el glucagón.
• Disminuye la concentración de glucosa en sangre (por ejemplo, durante el ayuno).
• Ingresa un exceso de colesterol con la dieta. El colesterol exógeno actúa como un inhibidor alostérico y provoca la represión de los genes responsables de la síntesis de la enzima.

Además, una etapa importante del metabolismo es la conversión del propio colesterol en ácidos biliares. La enzima clave de este proceso es la $7\alpha$-hidroxilasa (cataliza la formación de $7\alpha$-hidroxicolesterol). Es inhibida por el producto final, es decir, por los ácidos biliares, a través del mecanismo clásico de retroalimentación negativa.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Digestión y transporte de colesterol exógeno
• Funciones biológicas del colesterol en las membranas celulares
• Papel y mecanismos de la oxidación microsomal de lípidos
• Transporte de acetil-CoA de las mitocondrias al citoplasma
• Síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol

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