Preparación de sustratos y lanzadera de citrato
La síntesis de ácidos grasos requiere tres componentes principales: «bloques de construcción» (acetil-CoA), equivalentes reductores (NADPH) y energía (ATP). Todos ellos se forman durante la activación de la glucólisis y la vía de las pentosas fosfato.
El principal problema radica en que el proceso de ensamblaje de la cadena de carbono ocurre en el citosol, mientras que el sustrato inicial (acetil-CoA) se forma en la matriz mitocondrial mediante la descarboxilación oxidativa del piruvato. La membrana mitocondrial es impermeable al acetil-CoA. Para sortear este obstáculo, se utiliza el mecanismo de lanzadera de citrato:
- Dentro de la mitocondria, el acetil-CoA se condensa con el oxalacetato con la participación de la citrato sintasa. Se forma citrato.
- El citrato se transporta al citoplasma mediante una translocasa.
- En el citosol, la enzima ATP-citrato liasa escinde el citrato nuevamente en oxalacetato y acetil-CoA (con consumo de ATP y participación de HS-CoA). Objetivo logrado: el acetil-CoA se encuentra en el citoplasma.
El oxalacetato restante es reducido por la malato deshidrogenasa citosólica a malato. A continuación, el malato sufre una descarboxilación oxidativa a piruvato por la acción de la enzima málica. Esta reacción genera NADPH, necesario para la lipogénesis, y el piruvato regresa a la mitocondria.
Primera reacción y reacción reguladora
La lipogénesis comienza con la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA (donante de fragmentos de dos carbonos para la elongación de la cadena).
Es una reacción de carboxilación catalizada por una enzima de la clase de las ligasas: la acetil-CoA carboxilasa. Para que se lleve a cabo se requieren ATP, dióxido de carbono y la coenzima biotina. Esta etapa es crucial y está estrictamente controlada por hormonas.
Complejo multienzimático: Ácido graso sintasa
El ensamblaje posterior de la molécula es llevado a cabo por un complejo multienzimático: la ácido graso sintasa (palmitato sintasa). Es un dímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas idénticas. Cada cadena contiene siete centros activos y una proteína portadora de acilo (ACP) especial. La función de la ACP es transferir la molécula en construcción de un centro activo a otro.
En la estructura de la sintasa hay dos grupos SH (tiol) importantes. Uno pertenece al aminoácido cisteína y el segundo a la fosfopanteteína.
El proceso representa un alargamiento cíclico de la cadena en 2 átomos de carbono por cada paso:
- El acetil-CoA sirve únicamente como «cebador» (aporta los primeros dos carbonos).
- El malonil-CoA actúa como donante de todos los fragmentos de dos carbonos subsiguientes.
- En la etapa de reducción del grupo $\beta$-ceto y saturación del doble enlace, se consume hidrógeno del NADPH.
El producto final del trabajo del complejo es siempre el ácido palmítico de 16 carbonos.
Mecanismos de regulación de la lipogénesis
La actividad de la síntesis depende del estado de la enzima reguladora: la acetil-CoA carboxilasa. Se controla de dos maneras: por modificación covalente (fosforilación) y alostéricamente (ensamblaje/desensamblaje de protómeros).
Activación (periodo absortivo):
- Con un nivel alto de glucosa, se libera insulina.
- La insulina activa una fosfatasas que elimina el fosfato de la acetil-CoA carboxilasa. La forma desfosforilada es activa.
- La acumulación de citrato en el citosol (activador alostérico) estimula la asociación de los protómeros enzimáticos en un polímero activo.
- Además, ante un exceso prolongado de carbohidratos, la insulina desencadena la síntesis de enzimas de la lipogénesis a nivel génico. Esto conduce a una conversión acelerada de glucosa en grasas y, como consecuencia, a la obesidad.
Inhibición (ayuno o estrés):
- El glucagón (durante el ayuno) o la adrenalina (durante el ejercicio físico) activan el sistema de la adenilciclasa y la proteína cinasa A.
- La proteína cinasa A añade un grupo fosfato a la enzima. La forma fosforilada está inactiva.
- El producto final de la síntesis, el palmitoil-CoA (inhibidor alostérico), provoca que el polímero se disocie en protómeros inactivos individuales.
Destino posterior: síntesis de triacilgliceroles
Los ácidos grasos sintetizados se almacenan rápidamente en forma de triacilgliceroles (TAG) en el hígado.
La base es un intermediario de la glucólisis, el dihidroxiacetona fosfato, que se reduce a glicerol-3-fosfato. A este se le unen dos ácidos grasos activados (acil-CoA) para formar ácido fosfatídico. Tras la eliminación del grupo fosfato, se obtiene diacilglicerol (DAG), el cual acepta un tercer ácido graso para convertirse en la grasa final: el TAG.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cómo está estructurada la ácido graso sintasa (palmitato sintasa)?
La ácido graso sintasa es una enzima polifuncional que consiste en un dímero de dos subunidades idénticas.
- Cadenas polipeptídicas: constan de dos cadenas idénticas.
- Composición de una cadena: incluye 7 centros activos y una proteína portadora de acilo (ACP).
- Proteína portadora de acilo: transporta la cadena en crecimiento entre los centros.
- Centros de unión: cada cadena contiene dos centros con grupos tiol (SH) pertenecientes a la cisteína y la fosfopanteteína.
¿De qué reacciones consta un ciclo de trabajo de la ácido graso sintasa?
Un ciclo de elongación de la cadena en el complejo multienzimático consta de cuatro reacciones sucesivas.
- Condensación: escisión del grupo carboxilo del malonil en forma de $CO_2$ y adición de acetil.
- Reducción: reducción del grupo $\beta$-ceto con la participación de NADPH.
- Deshidratación: eliminación de una molécula de agua del producto intermedio.
- Reducción: saturación del doble enlace utilizando NADPH, lo que lleva a la formación de un radical saturado (butiril en el primer ciclo).
¿Cómo ocurren la elongación y la desaturación de los ácidos grasos tras la formación del palmitato?
Tras la síntesis del ácido palmítico, se pueden sintetizar otros ácidos grasos a partir de este mediante elongación y desaturación.
- Elongación (alargamiento): ocurre la extensión del esqueleto carbonado utilizando malonil-CoA; un ejemplo es la síntesis de ácido esteárico a partir del palmítico.
- Desaturación (formación de dobles enlaces): la estearoil-CoA desaturasa actúa sobre los ácidos grasos saturados convirtiéndolos en monoenoicos; por ejemplo, el palmítico C16:0 se convierte en palmitoleico C16:1.
En el cuerpo humano no se sintetizan ácidos grasos con dobles enlaces ubicados más allá del 9.° átomo de carbono.
Para recordar la regulación de la enzima clave: «La insulina y el citrato ensamblan (activan por desfosforilación y polimerización), mientras que el glucagón y el palmitoil-CoA desensamblan (inactivan por fosforilación y disociación)»
Preguntas de clases y exámenes
¿Para qué sirve la lanzadera de citrato en el metabolismo?
Es necesario para el transporte de acetil-CoA desde la matriz mitocondrial, donde se forma a partir de los productos de la glucólisis, hacia el citosol, donde se encuentran las enzimas de la síntesis de ácidos grasos.
¿Cuál es el papel del NADPH y cuáles son sus fuentes?
El NADPH se utiliza como donante de hidrógeno (agente reductor) en las reacciones de síntesis en el complejo de la palmitato sintasa. Las principales fuentes de NADPH son la vía de las pentosas fosfato y la acción de la enzima málica en el citosol.
¿En cuántos átomos de carbono se alarga la cadena por cada ciclo de la sintasa?
El alargamiento de la cadena carbonada de los ácidos grasos ocurre estrictamente en 2 átomos de carbono por ciclo. La fuente de estos fragmentos de dos carbonos es el malonil-CoA.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y mecanismo de acción de la proteína portadora de acilos (ACP)
- Reacciones bioquímicas dentro del complejo de la ácido graso sintasa
- Inducción genética de las enzimas de la lipogénesis por acción de la insulina
- Papel de la enzima málica en la conexión del metabolismo de carbohidratos y lípidos
Domina el tema por completo en el curso de «Bioquímica»
Aquí tienes un resumen. En el curso encontrarás todo lo que preguntan en clase y en el examen.
- Guía metodológica completa sobre el tema «Biosíntesis de ácidos grasos» y otras 3.616 páginas de la asignatura
- Ejercicios y pruebas después de cada tema, igual que en el examen práctico
- El tutor de IA responderá a tus preguntas sobre el tema en cualquier momento
- 115 videotutoriales de la asignatura
Otros temas de la sección «Metabolismo de lípidos»
Videotutoriales gratuitos: bioquímicaLecciones cortas con resúmenes, sin necesidad de registro.
Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.