Concepto de xenobióticos y sustratos de detoxificación
El cuerpo humano recibe constantemente compuestos que no se utilizan para obtener energía ni como material plástico. Se denominan xenobióticos (o sustancias extrañas). Por lo general, son hidrófobos, tienen acción tóxica y deben ser eliminados obligatoriamente.
Los sustratos para los sistemas de neutralización son dos grandes grupos de sustancias:
- Toxinas endógenas: se forman dentro del organismo. Incluyen amoníaco ($NH_3$), hormonas peptídicas y esteroideas, catecolaminas, productos de degradación del hemo (bilirrubina), así como productos de la putrefacción de aminoácidos en el intestino (indol, fenol, escatol).
- Sustancias exógenas: principalmente medicamentos que, tras cumplir su función, deben ser eliminados en su forma original o modificada.
El objetivo principal de la detoxificación es reducir la toxicidad de estas sustancias y hacerlas solubles en agua (hidrófilas) para que puedan abandonar el organismo.
Primera fase de biotransformación: modificación
La primera fase ocurre en el hígado y es necesaria para los compuestos hidrófobos. Sin ella, las toxinas lipófilas se acumularían en el tejido adiposo, las membranas celulares y las estructuras del sistema nervioso.
La esencia de esta fase es la modificación química de la sustancia, más frecuentemente mediante hidroxilación (introducción de un grupo -OH). La reacción se describe con el esquema: $RH \rightarrow R-OH$. También son posibles reacciones de reducción, hidrólisis, desaminación y sulfoxidación. Como resultado, la sustancia se vuelve más polar, disminuye su toxicidad y se crean grupos funcionales para la siguiente etapa.
Sistema de oxidación microsomal (SOM)
Las reacciones de la primera fase son llevadas a cabo por el sistema de oxidación microsomal (sistema monooxigenasa). En condiciones naturales, se localiza en las membranas del retículo endoplásmico (RE) de la mayoría de los tejidos, pero su máxima actividad se registra en el hígado. El término «microsomas» se refiere a vesículas cerradas que se forman a partir de fragmentos del RE durante el aislamiento de enzimas en el laboratorio.
Los componentes principales del sistema son:
- Citocromo P450: hemoproteína que une la toxina (sustrato) y el oxígeno molecular.
- Citocromo P450 reductasa: flavoproteína (contiene FAD y FMN) que transfiere electrones desde el dador (NADPH) al citocromo P450.
Durante la reacción de hidroxilación, el citocromo P450 une el sustrato lipófilo (RH) y el oxígeno ($O_2$). El NADPH cede electrones a través de la reductasa. Un átomo de oxígeno se reduce a agua al aceptar electrones y protones, mientras que el segundo se incorpora a la molécula del sustrato, formando un grupo hidroxilo.
El citocromo P450 se caracteriza por una especificidad de sustrato relativa. Sus diversas isoformas son capaces de interactuar con una amplia gama de xenobióticos de estructura similar, incluidos muchos fármacos hidrófobos.
Segunda fase: conjugación y vías de excreción
En la segunda fase se produce la conjugación, es decir, la unión de una nueva molécula o radical al sustrato. A los grupos funcionales que aparecieron en la primera fase (o que ya estaban presentes inicialmente), las enzimas transferasas les añaden ácido glucurónico (glucuronato), glutatión, sulfato, glicina, acetato o un grupo metilo. Esquema del proceso: $R-OH \rightarrow R-OK$. Esto aumenta considerablemente la hidrofilia del metabolito y elimina definitivamente su toxicidad.
Una vez completada la biotransformación, los productos solubles resultantes abandonan el organismo a través de dos rutas principales, según sus propiedades y su masa molecular (M):
- Por la bilis (a través del intestino): se eliminan los metabolitos hidrófobos con una masa superior a 300 Da.
- Por la orina (a través de los riñones): se eliminan los metabolitos hidrófilos con una masa inferior a 300 Da, pasando del hígado a la circulación sistémica.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Dónde exactamente dentro del hepatocito se localizan las enzimas de la segunda fase de biotransformación?
Las enzimas de la segunda fase de biotransformación (conjugación) se localizan en la célula en el retículo endoplásmico y en la fracción citosólica.
- Retículo endoplásmico: localización de las enzimas microsomales de conjugación; predominantemente aquí se encuentran las UDP-glucuronosiltransferasas, que añaden el residuo de ácido glucurónico.
- Fracción citosólica: aquí se encuentra la sulfotransferasa, que cataliza la sulfatación con formación de ésteres de ácido sulfúrico.
¿Qué enzimas transferasas específicas llevan a cabo las reacciones de conjugación en la segunda fase?
Las reacciones de conjugación en la segunda fase de biotransformación son catalizadas por una clase especial de enzimas: las transferasas. Entre los representantes específicos se encuentran:
- Glutatión transferasas: utilizan glutatión reducido para la conjugación.
- UDP-glucuronosiltransferasas: utilizan ácido UDP-glucurónico como forma activa.
- Sulfotransferasas: utilizan 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS).
- Acetiltransferasas: añaden un residuo de ácido acético utilizando acetil-CoA.
- Metiltransferasas: realizan la transferencia de un grupo metilo a partir de la S-adenosilmetionina.
¿Qué fármacos o sustancias son inductores de las enzimas del sistema de oxidación microsomal?
Ciertos fármacos y xenobióticos actúan como inductores de las enzimas microsomales hepáticas.
Entre las sustancias que aumentan la actividad de las enzimas del sistema de oxidación microsomal se encuentran:
- Fenobarbital: fármaco cuya administración sistemática causa inducción por sus propios sustratos.
- Rifampicina: fármaco inductor de enzimas microsomales.
- Fenitoína: fármaco inductor que acelera el metabolismo de otras sustancias farmacológicas.
- Etanol: la alcoholización crónica induce y aumenta la actividad del sistema de oxidación microsomal del etanol (CYP2E1).
Qué más repasar sobre el tema
- Ejemplos específicos de reacciones de conjugación (glucuronidación, sulfatación, conjugación con glutatión)
- Mecanismo detallado del transporte de electrones en el sistema de oxidación microsomal
- Neutralización de los productos de degradación del hemo (bilirrubina)
- Neutralización del amoníaco (ciclo de la ornitina)
- Biotransformación de los productos de putrefacción de aminoácidos (indol, escatol, fenol)
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