Carcinogénesis química

Procarcinógenos y el papel del hígado

Muchas sustancias tóxicas que ingresan a nuestro organismo desde el medio ambiente inicialmente no poseen actividad mutagénica. Estas moléculas se denominan procarcinógenos. Para convertirse en verdaderos oncogenes, deben someterse a una biotransformación enzimática. El principal sitio de dicha activación es el hígado, donde opera el sistema monooxigenasa.

Un claro ejemplo es el metabolismo de las aminas aromáticas, en particular la 2-naftilamina (ampliamente utilizada en la producción de colorantes y caucho). El proceso de su biotransformación ocurre en varias etapas:

1. Fase de modificación (en el hígado): Se produce una hidroxilación microsomal con la participación de oxígeno ($O_2$) y el cofactor $NADPH+H^+$. Se forma un carcinógeno intermedio agresivo: el 2-amino-1-naftol.
2. Fase de conjugación (en el hígado): Para detoxificar la toxina, el hígado la une a un residuo de ácido sulfúrico (el donante es la molécula PAPS: 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato). Se sintetiza un compuesto altamente soluble, el sulfato de 2-amino-1-naftilo, que se dirige hacia los riñones.
3. Síntesis letal (en la vejiga urinaria): Junto con la orina, el conjugado se acumula en la vejiga urinaria. Allí, bajo la acción de enzimas bacterianas, se produce la hidrólisis con la escisión del ácido sulfúrico. El 2-amino-1-naftol activo se libera nuevamente, interactúa covalentemente con el ADN de las células uroteliales y, tras un contacto prolongado, promueve el desarrollo de cáncer de vejiga.

Clasificación y fuentes de los carcinógenos

Los carcinógenos químicos tienen una naturaleza muy diversa, desde complejos anillos policíclicos hasta simples iones inorgánicos. No existe una característica estructural única que convierta a una molécula en carcinógeno.

Mecanismos moleculares del daño al ADN

Los carcinógenos verdaderos, formados durante las reacciones de activación, atacan a los ácidos nucleicos. Se distinguen dos escenarios bioquímicos principales de dicho daño:

• Formación de epóxidos. Esta vía es característica de los HAP y las micotoxinas. El potente hepatocarcinógeno aflatoxina $B_1$ sufre oxidación microsomal por el sistema del citocromo P450 en las células hepáticas. El producto final es el 8,9-epóxido de aflatoxina $B_1$. Este es un agente alquilante sumamente potente que se une covalentemente a las bases nitrogenadas del ADN (predominantemente a la guanina). Como resultado, surgen mutaciones en los genes supresores tumorales (en particular, p53), lo que inicia la transformación maligna de los hepatocitos.
• Alquilación y desaminación. Típico de las nitrosaminas (formadas a partir de aminas secundarias y ácido nitroso). Los nitritos son capaces de convertir un residuo de citosina (C) en la molécula de ADN en uracilo (U). El par normal guanina-citosina (GC) se convierte en el par anormal uracilo-citosina (UC). Durante los actos posteriores de replicación de la cadena mutante, el uracilo forma un par con la adenina (UA) y, posteriormente, este par es reemplazado definitivamente por un par adenina-timina (AT). Si dicha mutación afecta la estructura de un protooncogén, se sintetiza una proteína de regulación del ciclo celular defectuosa, lo que conduce a un tumor.

Carcinógenos inorgánicos: nitratos y metahemoglobinemia

Los nitratos ($HNO_3$) ingresan masivamente a nuestro organismo a través del agua de pozo, suelos fertilizados, alimentos en conserva y medicamentos. En el tracto gastrointestinal se reducen a nitritos ($HNO_2$), agentes tóxicos que son potentes oxidantes.

Los productos intermedios de la reducción de nitratos oxidan selectivamente las proteínas que contienen hierro en el organismo: los citocromos de la cadena de transporte de electrones y la hemoglobina sanguínea. El hierro del grupo hemo se oxida desde su estado ferroso normal ($Fe^{2+}$) hasta el estado férrico ($Fe^{3+}$). Así se forma la metahemoglobinemia (MetHb), la cual es totalmente incapaz de unir y transportar oxígeno de manera reversible hacia los tejidos.

Esto conduce a una disminución drástica de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre y al desarrollo de hipoxia tisular grave (metahemoglobinemia hídrica por nitratos). La patología se manifiesta de manera especialmente intensa y grave en lactantes: aparece coloración azulada en los labios y la piel (cianosis), disnea severa y, con dosis altas, es posible un desenlace fatal. Además, los metabolitos de los nitratos provocan estrés oxidativo: reducen la actividad de las enzimas de defensa antioxidante, acumulan especies reactivas de oxígeno y activan la peroxidación lipídica (LPO).

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Funciones de los protooncogenes y genes supresores (por ejemplo, la proteína p53).
• Estructura y componentes de la cadena microsomal del sistema monooxigenasa hepático.
• Mecanismos de reparación del ADN tras la modificación covalente de la guanina por agentes alquilantes.
• Acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y etapas de la peroxidación lipídica (LPO).

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.