Glucuronidación: mecanismo e importancia
La glucuronidación es una de las vías más comunes para la inactivación de sustancias tóxicas en el organismo. La base de este proceso consiste en la adición de un residuo de ácido glucurónico a la molécula de la sustancia (sustrato). Esta reacción crucial es catalizada por enzimas específicas denominadas UDP-glucuronosiltransferasas. A diferencia de muchas otras enzimas de detoxificación, tienen una localización intracelular clara: se ubican predominantemente en el retículo endoplásmico (RE).
La forma activa del metabolito que participa directamente en la transferencia es el ácido UDP-glucurónico (o uridindifosfoglucuronato). Esta sustancia se sintetiza a partir de un precursor: la UDP-glucosa. El proceso de activación se produce mediante oxidación, de la cual se encarga la enzima UDP-glucosa deshidrogenasa.
La importancia de esta vía es enorme. El ácido glucurónico es el agente más frecuente para la conjugación. Precisamente con su ayuda se produce la inactivación de la bilirrubina, la excreción de la mayoría de los fármacos y la neutralización de los productos tóxicos de la putrefacción de las proteínas.
El aspecto general de la reacción química es el siguiente: una molécula de sustrato que contiene un grupo hidroxilo (por ejemplo, un alcohol o un fenol, denotado como ROH) interactúa con el UDP-glucuronato. Como resultado, se forma un producto conjugado y se libera una molécula de UDP.
Sulfatación: características de la reacción
La sulfatación representa otro mecanismo de importancia crítica de la segunda fase de la biotransformación de xenobióticos. La esencia del mecanismo consiste en la adición de un residuo de ácido sulfúrico al sustrato. A diferencia de la glucuronidación, las enzimas que catalizan esta reacción, las sulfotransferasas, se localizan exclusivamente en el citoplasma de la célula.
Para que la reacción tenga lugar, se requiere un cofactor específico que actúe como donante del grupo sulfo. Esta función la desempeña el PAPS, o 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (en la literatura a menudo designado como PAPS). Es la forma activa del ácido sulfúrico, preparada por la célula específicamente para las reacciones de conjugación.
La ecuación general de la reacción de sulfatación describe la interacción del sustrato (ROH, donde R es un radical alcohol o fenol) con una molécula de PAP-SO₃H. Durante la transferencia enzimática del grupo sulfo se forma RO-SO₃H, un producto sulfatado que constituye un éster del ácido sulfúrico. Al mismo tiempo, del donante activo queda una molécula de PAP (PAP), que corresponde a la 3'-fosfoadenosina-5'-fosfato. Los productos sulfatados obtenidos presentan una alta solubilidad en agua.
Otros tipos de reacciones de conjugación
La segunda fase de la biotransformación de xenobióticos no se limita únicamente a la glucuronidación y la sulfatación. Incluye todo un espectro de reacciones de conjugación, cada una de las cuales es asistida por su propio grupo de enzimas y utiliza una forma activa del metabolito estrictamente definida.
- Las glutatión transferasas catalizan reacciones con la participación del glutatión. Este es un tripéptido especial compuesto por residuos de ácido glutámico, cisteína y glicina (Glu-Cis-Gli). En las reacciones de conjugación se utiliza el glutatión reducido (GSH).
- Las acetiltransferasas transfieren un residuo de ácido acético al sustrato. Para que la reacción tenga lugar, el ácido acético debe encontrarse en su forma activa, en forma de Acetil-CoA.
- Las metiltransferasas son responsables de las reacciones de metilación mediante la adición de un grupo metilo. La fuente de este grupo es el aminoácido metionina, y la forma activa del metabolito que participa directamente en la transferencia es la S-adenosilmetionina (SAM).
Todas las reacciones mencionadas persiguen un objetivo común: hacer que la sustancia hidrófoba original sea más hidrófila, eliminar su toxicidad y prepararla para una excreción segura.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué sustancias endógenas y productos de la putrefacción de proteínas se inactivan mediante glucuronidación?
Se inactivan mediante glucuronidación:
- La bilirrubina: la fuente la indica directamente como una sustancia inactivada con la participación del ácido glucurónico.
- Productos de la putrefacción de proteínas; entre los compuestos indicados en las fuentes se encuentran el fenol y el cresol:
- el fenol forma fenolglucuronato;
- el cresol forma cresolglucuronato.
El fenolglucuronato y el cresolglucuronato son muy solubles en agua y se excretan con la orina. El aumento del nivel de glucurónidos de fenol y cresol en la orina indica un incremento de la putrefacción de proteínas en el intestino.
¿Qué clases de xenobióticos o fármacos experimentan predominantemente sulfatación?
Los compuestos fenólicos experimentan predominantemente sulfatación; en la fuente se indican como el grupo principal de sustratos.
Entre los ejemplos de sustratos de sulfatación presentados se encuentran:
- paracetamol: se somete a conjugación con formación de sulfatos;
- fenol y cresol: se sulfatan con la participación de PAPS y sulfotransferasa;
- minoxidil: una excepción clínicamente significativa; su sulfatación conduce a la formación de un metabolito activo, el sulfato de minoxidil.
Asimismo, en la fuente se indica que durante la oxidación del benceno se forma fenol, el cual en la fase II puede someterse a sulfatación.
Para memorizar la localización: la glucuRonización ocurre en el Retículo endoplásmico (letra común R), mientras que la sulfatación ocurre en el Citoplasma (S y C suenan cercano).
Preguntas de clases y exámenes
¿A partir de qué sustancia se forma el ácido UDP-glucurónico?
La sustancia precursora es la UDP-glucosa, que se oxida con la participación de la enzima UDP-glucosa deshidrogenasa.
¿Qué actúa como donante del grupo sulfo en la sulfatación?
La forma activa y donante del grupo sulfo es el PAPS: 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS).
¿A qué fase de la biotransformación pertenecen las sulfotransferasas y las glucuronosiltransferasas?
Estas enzimas pertenecen a la segunda fase de la biotransformación de xenobióticos, la cual incluye exclusivamente reacciones de conjugación.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y funciones del 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS)
- Oxidación de la UDP-glucosa y función de la UDP-glucosa deshidrogenasa
- Síntesis y funciones del glutatión reducido (GSH)
- Papel de la S-adenosilmetionina en las reacciones de metilación
- Mecanismos de inactivación de los productos de la putrefacción de proteínas en el hígado
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