Resultados de la biotransformación
Tras la modificación química, las propiedades de los fármacos cambian. Son posibles tres resultados principales:
- Inactivación del fármaco. La actividad farmacológica disminuye (por ejemplo, en el fenobarbital, la efedrina, los nitritos).
- Aumento de la actividad. Se forman compuestos más activos (por ejemplo, durante el metabolismo del butadiona, lovastatina, metildopa, normorfina).
- Formación de metabolitos tóxicos. En el proceso de degradación pueden aparecer sustancias con acción tóxica (por ejemplo, durante la descomposición de la fenacetina o las sulfonamidas).
Etapas principales de la detoxificación de xenobióticos
El proceso de conversión de sustancias hidrófobas en una forma hidrosoluble, apta para la excreción, por lo general incluye dos fases.
Fase I. Modificación química Se lleva a cabo bajo la acción de las enzimas del sistema de monooxigenasas (oxidación microsomal). Opciones principales de reacciones:
- Oxidación (hidroxilación): incorporación de un grupo OH. Ejemplo: oxidación de barbitúricos (el grupo metilo se convierte en hidroximetilo).
- Reducción: por ejemplo, el grupo nitro del cloranfenicol se reduce a grupo amino.
- Hidrólisis: escisión de la molécula con participación de hidrolasas tisulares. Ejemplo: descomposición de la aspirina en ácidos salicílico y acético.
Fase II. Conjugación Pueden entrar en la reacción tanto los fármacos nativos como los metabolitos de la primera fase. El proceso es catalizado por enzimas de la clase de las transferasas. Se unen moléculas endógenas a la molécula del fármaco (agentes de conjugación: ácido glucurónico, glicina, glutatión, acetato, sulfato).
- La glicina se une por el grupo carboxilo.
- El ácido glucurónico, por el grupo hidroxilo (grupo OH).
- El residuo acetilo, por el grupo amino ($NH_2$).
Resultado: formación de un conjugado polar que se excreta fácilmente del organismo.
Inducción enzimática y efecto del etanol
Las enzimas del sistema de detoxificación poseen una amplia especificidad de sustrato. La toma sistemática de medicamentos (o la exposición a venenos) es capaz de inducir (potenciar) la síntesis de las enzimas del sistema de monooxigenasas y transferasas. Este fenómeno es la base de la tolerancia (acostumbramiento): debido al acelerado metabolismo, el efecto terapéutico se debilita, lo que requiere un aumento de la dosis del fármaco.
Efecto del alcohol El consumo crónico de etanol induce las enzimas de la oxidación microsomal (incluido el citocromo P450). Como resultado, en pacientes con alcoholismo crónico se observa una disminución de la eficacia de los medicamentos y fármacos anestésicos durante las cirugías debido a su biotransformación acelerada.
Ejemplos de metabolismo: aspirina y fenobarbital
Inactivación del fenobarbital (sustancia hidrófoba):
- Fase I: Hidroxilación con participación de la monooxigenasa (citocromo P450) — se forma p-hidroxifenobarbital.
- Fase II: Conjugación con ácido glucurónico (enzima: UDP-glucuronosiltransferase). El glucurónido formado se excreta con la orina.
Inactivación de la aspirina:
- Fase I: Hidrólisis de la aspirina por hidrolasas tisulares hasta ácidos salicílico y acético.
- Fase II: El ácido salicílico se somete a conjugación. Se forma ácido salicilúrico (adición de glicina por la enzima glicina-N-aciltransferasa) o salicilglucurónido (adición de ácido UDP-glucurónico por la enzima UDP-glucuronosiltransferase).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué isoformas específicas del citocromo P450 desempeñan el papel principal en el metabolismo de los fármacos en el hígado humano?
A partir de las fuentes proporcionadas, no es posible elaborar una lista completa de las isoformas del citocromo P450 que desempeñan el papel principal en el metabolismo de los fármacos en el hígado humano.
En las fuentes se mencionan directamente las siguientes isoenzimas relacionadas con el metabolismo y las interacciones farmacológicas:
- CYP3A4 — enzima clave en la inactivación metabólica de los inhibidores de la proteasa; los fármacos de este grupo inhiben el CYP3A4, y el ritonavir causa la inhibición más potente del CYP3A4, utilizándose para ralentizar el metabolismo del fármaco principal y prolongar su acción.
- CYP2C19 — participa en la activación metabólica del clopidogrel; el omeprazol inhibe el CYP2C19, lo que bloquea la conversión del clopidogrel en su metabolito activo y disminuye la actividad antiplaquetaria.
- CYP2E1 — se induce con el consumo crónico de alcohol.
Las isoformas del citocromo P450 se diferencian en su estructura primaria, especificidad de sustrato y localización.
¿Cuál es el mecanismo molecular de la inducción de las enzimas de oxidación microsomal durante la administración de barbitúricos?
El mecanismo de inducción consiste en que los barbitúricos estimulan la producción de enzimas que participan en su propia detoxificación.
Fármacos como el fenobarbital (Phenobarbitalum) actúan como inductores de las enzimas microsomales hepáticas. Ponen en marcha y potencian la síntesis de las proteínas del sistema de monooxigenasas del retículo endoplásmico y de las enzimas de las reacciones de conjugación. Se desarrolla el fenómeno de autoinducción, en el cual el fármaco acelera su propio metabolismo y excreción. Esto conduce a la destrucción rápida del medicamento, al debilitamiento de su acción terapéutica y a la formación de acostumbramiento farmacocinético (tolerancia), lo que requiere un aumento de la dosis administrada.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué durante la administración prolongada de un fármaco a menudo es necesario aumentar su dosis?
Debido a la inducción enzimática. Los fármacos estimulan la síntesis de enzimas del sistema de monooxigenasas y de las reacciones de conjugación, lo que acelera el metabolismo y la eliminación del medicamento del organismo.
¿En qué consiste la esencia de la segunda fase de la biotransformación?
Es una reacción de conjugación. Bajo la acción de las transferasas, se une un grupo endógeno a la molécula del fármaco o a su metabolito (por ejemplo, glucuronato o glicina), lo que vuelve la sustancia polar y facilita su excreción.
¿Qué enzimas llevan a cabo la modificación química en la primera etapa?
El papel principal lo desempeña el sistema de monooxigenasas del retículo endoplásmico (en particular, el citocromo P450). También participan las hidrolasas tisulares.
¿Cómo afecta el alcoholismo crónico a la acción de los medicamentos?
El consumo crónico de etanol induce las enzimas de la oxidación microsomal (citocromo P450). Esto acelera la biotransformación de xenobióticos, reduciendo la eficacia de los medicamentos y de la anestesia.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de toxicidad de la isoniazida: efecto sobre el metabolismo de la vitamina B6
- Comparación del metabolismo de la fenacetina y el paracetamol
- Papel de las enzimas dependientes de PLP en el tejido nervioso (glutamato descarboxilasa)
- Catabolismo del etanol: vías alcohol deshidrogenasa y microsomal
- Especificidad de unión de los agentes de conjugación (ácido glucurónico, glicina, acetil-CoA)
Otros temas de la sección «Inactivación de sustancias tóxicas en el hígado»
Videotutoriales gratuitos: bioquímicaLecciones cortas con resúmenes, sin necesidad de registro.
Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.