Condiciones y sustratos para la síntesis de triglicéridos
La síntesis de grasas ocurre en el período absortivo y está regulada por la principal hormona anabólica, la insulina, que induce las enzimas clave de la lipogénesis. Para la síntesis de triacilglicéridos (TAG) se necesitan dos sustratos: glicerol-3-fosfato y acil-CoA (un ácido graso activado con coenzima A adherida).
La obtención de glicerol-3-fosfato depende del tejido:
- En el hígado son posibles dos vías: la reducción de dihidroxiacetonafosfato (un metabolito de la glucólisis) con participación de NADH y la fosforilación directa del glicerol libre por la enzima glicerol cinasa.
- En el tejido adiposo la glicerol cinasa está ausente, por lo que la única fuente de glicerol-3-fosfato es la reducción de dihidroxiacetonafosfato, lo que hace que la síntesis de TAG dependa totalmente de la actividad de la glucólisis.
Etapas de la síntesis de triacilglicéridos
El acil-CoA se forma a partir del acetil-CoA durante la síntesis de ácidos grasos, la cual requiere NADPH. El ensamblaje posterior de la molécula de TAG ocurre de forma secuencial:
- El glicerol-3-fosfato se acila con dos moléculas de acil-CoA para formar ácido fosfatídico (diacilglicerol-3-fosfato).
- Reacción de desfosforilación: la escisión del residuo de ácido fosfórico conduce a la formación de diacilglicerol.
- La adición del tercer residuo de ácido graso (R3) da lugar a la molécula madura de triacilglicérido.
Transporte de grasas: VLDL
En el hígado, los TAG sintetizados se empaquetan en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se secretan a la sangre. La partícula de VLDL inmadura contiene la proteína estructural apoB-100 (a diferencia de la apoB-48 de los quilomicrones).
En el torrente sanguíneo, la VLDL inmadura recibe de las HDL las apoproteínas apoC-II y apoE, transformándose en una partícula madura. La apoC-II activa la lipoproteína lipasa (LPL), fijada a la pared de los capilares sanguíneos. La LPL hidroliza los TAG de la VLDL en ácidos grasos libres y glicerol; los ácidos grasos son captados por los adipocitos, donde los TAG se resintetizan para su depósito.
Características tisulares de la lipoproteín lipasa
Las isoformas de la LPL en diferentes tejidos difieren en su afinidad por el sustrato:
- Tejido adiposo: alto valor de la constante de Michaelis (KM): baja afinidad. La enzima funciona eficazmente solo a alta concentración de sustrato, es decir, después de una comida, cuando hay muchas VLDL y quilomicrones en sangre.
- Tejido muscular: KM baja: alta afinidad. La LPL está activa incluso a bajas concentraciones de TAG circundantes, proporcionando un sustrato energético a los músculos.
Hasta el 60 % de las grasas se deposita en el hígado, el tejido adiposo y la glándula mamaria en lactancia.
Regulación de la lipogénesis por la insulina
La insulina ejerce cuatro efectos principales sobre la síntesis de grasas en los adipocitos:
- Inducción de la LPL y su exposición en la pared capilar, lo que mejora la entrada de ácidos grasos en los adipocitos.
- Activación del transportador GLUT-4, que aumenta la captación de glucosa por el tejido adiposo.
- Activación de la vía de las pentosas fosfato, que proporciona NADPH para la síntesis de ácidos grasos.
- Activación de la glucólisis, la única fuente de dihidroxiacetonafosfato y, por consiguiente, de glicerol-3-fosfato en los adipocitos.
Esteatosis hepática
Ante un aporte excesivo de sustratos o una alteración en la secreción de VLDL, los TAG se acumulan en los hepatocitos, dando lugar a la enfermedad por hígado graso (esteatosis). Una proporción equilibrada entre la síntesis de TAG y su exportación como parte de las VLDL es una condición clave para el metabolismo lipídico normal en el hígado.
Obesidad: clasificación y patogenia
La obesidad se divide en primaria (nutricional-constitucional, determinada genéticamente) y secundaria (asociada a trastornos endocrinos y de otro tipo). Los mecanismos patogénicos de la obesidad primaria están relacionados con las características del metabolismo energético:
- Disminución de la actividad de los ciclos «futtiles» (de sustrato). En tales ciclos, un metabolito se convierte en otro y viceversa (por ejemplo, glucosa ⇄ glucosa-6-fosfato), lo cual se acompaña de un consumo improductivo de ATP. En las personas delgadas estos ciclos son más activos, mientras que en las obesas están debilitados, y la energía se almacena en forma de grasa.
- Mayor acoplamiento de la fosforilación oxidativa y de sustrato: el metabolismo funciona de forma más «económica», y una mayor cantidad de energía se almacena en forma de ATP en lugar de disiparse como calor.
- Disminución de la proporción de glucólisis anaerobia. La glucólisis anaerobia es energéticamente poco eficiente y «quema» glucosa activamente; su reducción contribuye a desviar el exceso de glucosa hacia la lipogénesis.
- Defecto en el gen ob, que codifica la leptina. La disminución de los niveles de leptina aumenta la actividad del neupéptido Y, lo que intensifica el apetito y genera una conducta alimentaria patológica; también se altera la regulación del metabolismo lipídico dependiente de leptina.
Puntos clave
- La síntesis de TAG requiere glicerol-3-fosfato y acil-CoA; la insulina es el principal inductor de la lipogénesis.
- Los adipocitos carecen de glicerol cinasa, por lo que la lipogénesis depende estrictamente de la glucólisis.
- Los TAG hepáticos se transportan como parte de las VLDL con apoB-100; la apoC-II y la apoE se transfieren desde las HDL.
- La lipoproteín lipasa en el endotelio capilar descompone los TAG de las VLDL y los quilomicrones en ácidos grasos y glicerol.
- Las isoformas de la LPL difieren en su KM: alta en el tejido adiposo y baja en el músculo.
- La insulina estimula la LPL, GLUT-4, la vía de las pentosas fosfato y la glucólisis en los adipocitos.
- La acumulación de TAG en los hepatocitos conduce a la esteatosis hepática.
- La obesidad primaria está asociada con el debilitamiento de los ciclos futtiles, el aumento del acoplamiento de la fosforilación, la reducción de la glucólisis anaerobia y la deficiencia de leptina.