Prostaglandinas, leucotrienos: cascada del ácido araquidónico, COX-1/COX-2

Eicosanoides: características generales

Los eicosanoides son sustancias biológicamente activas locales de naturaleza lipídica que actúan de forma autocrina o paracrina. No se almacenan en las células, sino que se sintetizan bajo demanda a partir de un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos: el ácido araquidónico (C20:4).

Principales funciones biológicas de los eicosanoides:

• regulación del tono de la musculatura lisa (vasos sanguíneos, bronquios, útero, tracto gastrointestinal);
• control de la vasodilatación y la vasoconstricción;
• regulación de la excreción de agua y iones de sodio en los riñones;
• participación en el desarrollo de la inflamación, la fiebre y el dolor;
• regulación de la coagulación sanguínea y la agregación plaquetaria.

Clases de eicosanoides

Según su vía de síntesis y estructura, se distinguen tres clases principales:

• Prostaglandinas (PGE₂, PGF_2α, PGI₂ — prostaciclina): mediadores de la inflamación y el dolor, reguladores del tono vascular y uterino;
• Tromboxanos (TXA₂): se sintetizan en las plaquetas, provocan vasoconstricción y estimulan la agregación plaquetaria;
• Leucotrienos (LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₅): se sintetizan en los leucocitos, provocan broncoespasmo y quimiotaxis, y participan en las reacciones alérgicas.

Cascada del ácido araquidónico

Los ácidos grasos poliinsaturados ingresan al organismo con los alimentos. A partir de ellos se sintetiza el ácido araquidónico, el cual se esterifica formando parte de los fosfolípidos de las membranas celulares (principalmente en la posición sn-2 de la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina).

Bajo la acción de hormonas, citoquinas o daño mecánico o químico de la célula, se activa la enzima fosfolipasa A₂, que escinde el ácido araquidónico del fosfolípido. El ácido araquidónico libre se metaboliza posteriormente a través de dos vías principales:

1. Vía de la ciclooxigenasa: formación de prostaglandinas y tromboxanos;
2. Vía de la lipoxigenasa: formación de leucotrienos.

Vía de la ciclooxigenasa

La enzima ciclooxigenasa (COX) cataliza la conversión del ácido araquidónico en el inestable prostaglandina G₂ (PGG₂), que se convierte rápidamente en PGH₂. A partir de la PGH₂, dependiendo de las enzimas específicas de cada tejido, se forman:

• prostaglandinas PGE₂, PGF_2α, PGI₂;
• tromboxano A₂ (principalmente en las plaquetas).

Se distinguen dos isoformas principales de la enzima:

• COX-1: constitutiva; desempeña funciones fisiológicas (protección de la mucosa gástrica, agregación plaquetaria, flujo sanguíneo renal);
• COX-2: inducible; se expresa durante la inflamación y es responsable de la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias.

Vía de la lipoxigenasa

Bajo la acción de la 5-lipooxigenasa, el ácido araquidónico se convierte en leucotrieno A₄ (LTA₄), el precursor de los demás leucotrienos. Los leucotrienos LTC₄, LTD₄ y LTE₄ son potentes broncoconstrictores y mediadores de las reacciones anafilácticas; el LTB₄ media la quimiotaxis de los neutrófilos.

Regulación farmacológica: AINE y glucocorticoides

Los glucocorticoides inducen la síntesis de proteínas llamadas lipocortinas (anexinas), las cuales inhiben la fosfolipasa A₂. Esto bloquea ambas vías de la cascada (tanto la de la ciclooxigenasa como la de la lipoxigenasa), lo que proporciona un potente efecto antiinflamatorio.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben únicamente la vía de la ciclooxigenasa. La aspirina (ácido acetilsalicílico) es un inhibidor irreversible de la COX: el grupo acetilo (–O–CO–CH₃) se transfiere de forma covalente a un residuo de serina en el centro activo de la enzima. En este proceso, la propia aspirina se convierte en ácido salicílico.

Desventaja de los inhibidores no selectivos de la COX: al bloquear la vía de la ciclooxigenasa, el ácido araquidónico se desvía hacia la vía de la lipoxigenasa, lo que aumenta la síntesis de leucotrienos y puede desencadenar broncoespasmo («asma por aspirina»).

Efecto antiagregante de la aspirina

Las dosis bajas de aspirina (fármacos tipo «Aspirina Cardioprotecta») se utilizan para la prevención de la trombosis. El mecanismo está relacionado con la inhibición de la síntesis de tromboxano A₂ en las plaquetas. Dado que las plaquetas son células anucleadas, no son capaces de sintetizar nuevas proteínas. Una sola acetilación irreversible de la COX-1 por la aspirina bloquea la producción de TXA₂ durante toda la vida útil de la plaqueta (7–10 días), mientras que en el endotelio vascular la COX se resintetiza y se restablece la producción de prostaciclina PGI₂.

Puntos clave

• Los eicosanoides son reguladores locales sintetizados a partir del ácido araquidónico bajo demanda.
• El inicio de la cascada es llevado a cabo por la fosfolipasa A₂, que escinde el ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana.
• La vía de la ciclooxigenasa conduce a las prostaglandinas y los tromboxanos, y la de la lipoxigenasa, a los leucotrienos.
• La COX-1 se encarga de las funciones fisiológicas, mientras que la COX-2 se induce durante la inflamación.
• La aspirina acetila de forma irreversible la serina en el centro activo de la ciclooxigenasa.
• Los glucocorticoides, a través de las lipocortinas, bloquean ambas vías de la cascada, proporcionando un potente efecto antiinflamatorio.
• El efecto antiagregante de la aspirina se basa en el bloqueo irreversible de la síntesis de TXA₂ en las plaquetas anucleadas.
• La desviación del ácido araquidónico hacia la vía de la lipoxigenasa explica el broncoespasmo secundario al uso de AINE.