Movilización de grasas del tejido adiposo
Los triacilgliceroles, almacenados en los adipocitos durante el período postabsortivo, se movilizan durante el ayuno y el ejercicio físico intenso como fuente de energía. La señal para la lipólisis son el glucagón, la adrenalina y la noradrenalina. Las hormonas se unen a receptores acoplados a proteína G; se disocia la subunidad α, que activa la adenilato ciclasa, la cual cataliza la conversión de ATP en AMPc. El AMPc activa la proteína kinasa A.
La proteincinasa A lleva a cabo dos eventos regulatorios:
- fosforila la lipasa hormonosensible (TAG lipasa), convirtiéndola en su forma activa;
- fosforila la proteína perilipina, que recubre la gota lipídica; la perilipina fosforilada se separa de la superficie de la gota, exponiendo el sustrato para las lipasas.
Etapas de la lipólisis de los triacilgliceroles
La hidrólisis de los TAG ocurre de forma escalonada:
- La lipasa hormonosensible (TAG-lipasa) escinde el primer ácido graso, formando diacilglicerol. Además, la adiponutrina (ATGL) participa en la iniciación de la lipólisis.
- La diacilglicerol lipasa escinde el segundo ácido graso para formar monoacilglicerol.
- La monoacilglicerol lipasa degrada el monoacilglicerol en glicerol y un tercer ácido graso.
Los ácidos grasos libres pasan a la sangre, se unen a la albúmina y son transportados hacia los tejidos consumidores.
Activación de los ácidos grasos y la lanzadera de carnitina
En el citosol de la célula diana, el ácido graso es activado por la enzima acil-CoA sintetasa:
R–COOH + ATP + HS-CoA → R–CO–S–CoA + AMP + H₄P₂O₇
Se consumen dos enlaces de alta energía (ATP → AMP + PPi).
La membrana mitocondrial interna es impermeable al acil-CoA, por lo que se utiliza la lanzadera de carnitina:
- La carnitina aciltransferasa I (CAT-I) en la membrana externa transfiere el grupo acilo desde el CoA a la carnitina, formando acilcarnitina; el CoA queda libre.
- La carnitina-acilcarnitina translocasa transporta el acilcarnitina hacia la matriz.
- La carnitina aciltransferasa II (CAT-II) devuelve el grupo acilo al CoA mitocondrial; la carnitina libre es transportada de regreso.
La CAT-I es la principal enzima reguladora de la vía.
Reacciones de la betaoxidación
El proceso ocurre en la matriz mitocondrial en condiciones aeróbicas y está acoplado a la cadena respiratoria. Cada ciclo acorta el ácido graso en 2 átomos de carbono y produce una molécula de acetil-CoA. La oxidación se lleva a cabo en el átomo de carbono β, de ahí su nombre.
- Deshidrogenación: la acil-CoA deshidrogenasa extrae hidrógeno entre los carbonos α y β, reduciendo el FAD a FADH₂. Se forma enoil-CoA.
- Hidratación: la enoil-CoA hidratasa adiciona agua a través del doble enlace, formando β-hidroxiacil-CoA.
- Deshidrogenación: la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa oxida el grupo OH, reduciendo el NAD⁺ a NADH. Se obtiene β-cetouacil-CoA.
- Tiólisis: la β-cetouacil tiolasa escinde el enlace entre los carbonos α y β mediante la adición de una segunda molécula de CoA. Se liberan acetil-CoA y un acil-CoA acortado en 2 carbonos, el cual entra en un nuevo ciclo.
Balance energético de la betaoxidación
Para un ácido graso con un número par de átomos de carbono n:
- el número de ciclos de β-oxidación es = n/2 − 1;
- cada ciclo produce FADH₂ (2 ATP) y NADH (3 ATP), lo que suma un total de 5 ATP por ciclo;
- se forman n/2 moléculas de acetil-CoA, cada una de las cuales genera 12 ATP en el ciclo del ácido cítrico (Krebs);
- para la activación del ácido graso se gasta un equivalente a 2 ATP.
Fórmula final: ATP = (n/2) · 12 + (n/2 − 1) · 5 − 2. Para el ácido palmítico (C₁₆): 8·12 + 7·5 − 2 = 129 ATP.
Regulación de la betaoxidación
La velocidad de oxidación de los ácidos grasos depende de varios factores:
- Disponibilidad de oxígeno: es un proceso estrictamente aeróbico; en el músculo en contracción, la β-oxidación se convierte en una fuente importante de energía recién después de 10–20 minutos, cuando aumenta el flujo sanguíneo.
- Disponibilidad de sustrato: la concentración de ácidos grasos en la sangre y en la matriz mitocondrial.
- Estado energético de la célula: ante un déficit de ATP, la oxidación se activa.
- Inhibición de la CAT-I por malonil-CoA: el mecanismo clave de exclusión mutua entre la lipogénesis y la lipólisis.
El malonil-CoA es el producto de la reacción catalizada por la acetil-CoA carboxilasa. En el hígado y el tejido adiposo, la insulina desfosforila la acetil-CoA carboxilasa a través de una fosfatasa, activándola; la acumulación de malonil-CoA bloquea la CAT-I y la entrada de acilos a la matriz. De este modo, la síntesis y la oxidación de los ácidos grasos no ocurren simultáneamente.
Regulación en el tejido muscular
Los músculos no sintetizan ácidos grasos, pero contienen una isoenzima de la acetil-CoA carboxilasa que produce malonil-CoA para regular la CAT-I. Esta isoenzima se inactiva por fosforilación mediada por dos cinasas:
- La proteincinasa A, activada por la adrenalina a través del AMPc;
- La proteincinasa dependiente de AMP (AMPK), activada cuando aumenta la relación AMP/ATP, es decir, durante el déficit energético.
La acetil-CoA carboxilasa fosforilada está inactiva, la concentración de malonil-CoA desciende, se elimina la inhibición de la CAT-I y se incrementan el transporte de acilos hacia la matriz y la β-oxidación. Así, la adrenalina y un bajo estado energético acoplan el trabajo muscular con la quema activa de ácidos grasos.
Puntos clave
- La lipólisis es desencadenada por el glucagón, la adrenalina y la noradrenalina a través de la activación de la proteincinasa A dependiente de AMPc.
- La lipasa hormonosensible y la fosforilación de la perilipina aseguran la hidrólisis escalonada de los TAG en glicerol y ácidos grasos.
- La activación de los ácidos grasos por la acil-CoA sintetasa consume dos enlaces de alta energía de ATP.
- La lanzadera de carnitina (CAT-I, translocasa, CAT-II) transporta los acilos hacia la matriz mitocondrial.
- Un ciclo de β-oxidación consta de: deshidrogenación, hidratación, deshidrogenación y tiólisis; genera FADH₂, NADH y acetil-CoA.
- La oxidación completa del palmitato (C₁₆) produce 129 moléculas de ATP.
- El principal regulador es la inhibición de la CAT-I por el malonil-CoA; la insulina activa la acetil-CoA carboxilasa, mientras que la adrenalina y la AMPK la inactivan.
- La síntesis y la β-oxidación de los ácidos grasos se regulan de forma recíproca y no ocurren al mismo tiempo.