Funciones biológicas del colesterol
El colesterol es un esteroide de origen animal que desempeña varias funciones clave en el organismo:
- componente estructural de las membranas biológicas, que regula la viscosidad de la capa hidrófoba;
- componente de la monocapa de las lipoproteínas y de su núcleo hidrófobo (en forma de ésteres);
- precursor en la síntesis de ácidos biliares, hormonas esteroideas y vitamina D3.
La molécula de colesterol se basa en un núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno, contiene un grupo hidroxilo en C3, un doble enlace entre C5 y C6 y una cadena hidrocarbonada lateral. A pesar de la presencia del grupo OH, el compuesto es poco soluble en agua.
Ingesta y digestión
El colesterol se ingiere con alimentos de origen animal (carne, hígado, cerebro, yema de huevo, queso). Los esteroides vegetales prácticamente no se absorben en el intestino. La síntesis endógena es de 0,5–1 g/día y depende de la cantidad de colesterol en la dieta.
En el intestino, los ésteres de colesterol de la dieta son hidrolizados por la enzima colesterol esterasa para formar colesterol libre y un ácido graso. Los productos de la hidrólisis son absorbidos por el epitelio en forma de micelas mixtas. En los enterocitos, el colesterol se reesterifica con la participación de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT): la reacción incluye la activación del ácido graso y la transferencia del grupo acilo al grupo OH del colesterol. Los ésteres de colesterol se incorporan a los quilomicrones y pasan a la linfa y luego a la sangre.
Biosíntesis de colesterol
La síntesis ocurre en el hígado (órgano principal), el intestino delgado, la piel, la corteza suprarrenal y las gónadas. El sustrato inicial es el acetil-CoA, producido en la glucólisis. El proceso requiere energía, se lleva a cabo en el período absortivo y necesita NADPH (cuya fuente es la vía de las pentosas fosfato) y ATP.
La síntesis se divide en tres etapas:
- Formación de mevalonato. Dos moléculas de acetil-CoA se condensan por acción de la tiolasa para dar acetoacetil-CoA; la HMG-CoA sintasa añade un tercer acetil-CoA para formar β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). La enzima reguladora HMG-CoA reductasa reduce el HMG-CoA a mevalonato utilizando 2 NADPH.
- Formación de escualeno. El mevalonato se fosforila (3 ATP por molécula) y se descarboxila hasta isopentenil pirofosfato; la condensación de seis de estas moléculas da lugar al escualeno.
- Ciclización. El escualeno en el retículo endoplasmático se convierte en lanosterol y posteriormente en colesterol con la participación de enzimas de oxidación microsomal.
Regulación de la HMG-CoA reductasa
La enzima reguladora clave es la HMG-CoA reductasa. La regulación se lleva a cabo a varios niveles:
- Control transcripcional. El colesterol y sus derivados oxidados (25-hidroxicolesterol, 24,25-epoxicolesterol), así como los ácidos biliares, actúan como correpresores de la síntesis de ARNm de la enzima. Los estrógenos inducen su expresión.
- Degradación proteolítica. El exceso de colesterol y ácidos biliares acelera la proteólisis de la enzima.
- Modificación covalente. La insulina, mediante la activación de una fosfatasa, provoca la desfosforilación y activación de la reductasa. El glucagón y las hormonas esteroideas conducen a la fosforilación e inactivación.
- Control energético. Cuando aumenta el AMP, se activa la proteína quinasa dependiente de AMP, la cual fosforila e inactiva la enzima.
Los inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa son las estatinas, el principal grupo de fármacos para corregir la hipercolesterolemia.
Transporte de colesterol: LDL
Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman en el torrente sanguíneo a partir de las VLDL y transportan el colesterol a los tejidos periféricos. La captura por las células se realiza mediante endocitosis mediada por receptores a través de los receptores de LDL, que reconocen las apoproteínas apoB-100 y apoE. Estos mismos receptores capturan los quilomicrones remanentes y las VLDL.
Un aumento prolongado de las LDL plasmáticas favorece el depósito de colesterol en las paredes de los vasos sanguíneos y el desarrollo de aterosclerosis, por lo que clínicamente las LDL se denominan colesterol «malo».
Transporte inverso de colesterol: HDL
Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) se sintetizan en el hígado y el intestino delgado en forma de un precursor discoidal, pobre en colesterol pero rico en fosfolípidos y en las apoproteínas apoA1, apoA2, apoС, apoE. En la sangre, las HDL transfieren apoC y apoE a los quilomicrones y a las VLDL, y luego extraen el exceso de colesterol de las membranas celulares.
La esterificación del colesterol capturado está catalizada por la enzima LCAT (lecitina-colesterol-aciltransferasa), activada por la apoA1:
colesterol + fosfatidilcolina → éster de colesterol + lisofosfatidilcolina
Los ésteres hidrófobos se sumergen en el núcleo de la partícula, y las HDL adquieren una forma esférica (HDL3). Los ésteres de colesterol se transfieren a las VLDL y LDL mediante la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP), a cambio de triacilgliceroles. A medida que se acumulan los TAG, las HDL3 se transforman en HDL2; la lipasa hepática hidroliza los TAG, devolviendo las partículas a su forma de HDL3.
La entrada de los ésteres de colesterol en los hepatocitos se realiza a través de los receptores basureros (scavenger) SR-B1, así como a través de los receptores de LDL y, en menor medida, mediante endocitosis de las HDL completas. Gracias a la eliminación del exceso de colesterol, las HDL ejercen un efecto antiaterógeno y se denominan colesterol «bueno».
Destino del colesterol en el hígado
En los hepatocitos, el colesterol se convierte predominantemente en ácidos biliares y se excreta con la bilis. Una parte se elimina sin modificar o en forma de ésteres; una pequeña cantidad se elimina con el sebo cutáneo. El equilibrio final entre la ingesta, la síntesis, la excreción y la distribución entre LDL y HDL determina el nivel de colesterol total plasmático y el riesgo de aterosclerosis.
Puntos clave
- La HMG-CoA reductasa es la enzima reguladora clave de la síntesis de colesterol y la diana de acción de las estatinas.
- La síntesis de colesterol se realiza a partir de acetil-CoA, requiere NADPH y ATP, y es activa durante el período absortivo.
- Regulación de la reductasa: represión por colesterol y ácidos biliares, inducción por estrógenos, activación por insulina e inactivación por glucagón y la proteína quinasa dependiente de AMP.
- Las LDL transportan el colesterol a los tejidos a través de los receptores de LDL (que reconocen la apoB-100 y la apoE); su exceso es aterógeno.
- Las HDL realizan el transporte inverso del colesterol hacia el hígado y poseen un efecto antiaterógeno.
- La esterificación del colesterol plasmático está catalizada por la LCAT, activada por la apoA1.
- La transferencia de ésteres de colesterol entre las lipoproteínas es llevada a cabo por la CETP.
- La principal vía de eliminación del colesterol es su conversión en ácidos biliares en el hígado.