Sustratos y compartimentalización de la síntesis de ácidos grasos
La síntesis de ácidos grasos tiene lugar en el citosol y requiere tres sustratos principales: acetil-CoA como fuente de átomos de carbono, NADPH como equivalente reductor y ATP como fuente de energía. El acetil-CoA se forma en la matriz mitocondrial como resultado de la descarboxilación oxidativa del piruvato, mientras que el ensamblaje de los ácidos grasos ocurre fuera de las mitocondrias. El NADPH es suministrado por la vía de las pentosas fosfato y la reacción catalizada por la enzima málica. El ATP se sintetiza en las mitocondrias.
Lanzadera de citrato: transporte de grupos acetilo al citosol
La membrana mitocondrial interna es impermeable al acetil-CoA, por lo que los grupos acetilo se transportan al citosol en forma de citrato.
- En la matriz, la citrato sintasa condensa el acetil-CoA con el oxaloacetato para formar citrato.
- El citrato es exportado al citosol mediante un transportador específico.
- En el citosol, la ATP-citrato liasa escinde el citrato en acetil-CoA y oxaloacetato con consumo de ATP (se forman ADP y Pi).
- El oxaloacetato es reducido por la malato deshidrogenasa a malato con la oxidación de NADH.
- El malato, bajo la acción de la enzima málica, se descarboxila a piruvato con la formación de NADPH y CO₂; el piruvato regresa a la mitocondria.
De este modo, la lanzadera de citrato suministra simultáneamente acetil-CoA para la síntesis y parte del NADPH necesario.
Reacción reguladora: acetil-CoA carboxilasa
La primera y principal etapa reguladora es la carboxilación del acetil-CoA para formar malonil-CoA. La reacción es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, una enzima de la clase de las ligasas cuyo cofactor es la biotina. La reacción requiere CO₂ y ATP; los productos son malonil-CoA, ADP y fosfato inorgánico. El malonil-CoA actúa como un donante activado de dos carbonos para el alargamiento posterior de la cadena y, al mismo tiempo, como inhibidor del transporte de ácidos grasos hacia las mitocondrias (mediante la supresión de la carnitina palmitoiltransferasa I), lo que desacopla la síntesis y la β-oxidación.
Sintasa de ácidos grasos y ciclo de elongación
La sintasa de ácidos grasos (palmitato sintasa) es un complejo multienzimático compuesto por dos cadenas polipeptídicas idénticas, cada una de las cuales contiene una proteína transportadora de acilo (ACP) con un grupo SH fosfopanteteínico y un grupo SH de un residuo de cisteína en el sitio activo del dominio condensante.
- La acetiltransferasa transfiere el grupo acetilo al grupo SH de la cisteína.
- La maloniltransferasa transfiere el grupo malonilo al grupo SH fosfopanteteínico.
- Condensación: el grupo acetilo pasa al malonil con la liberación simultánea de CO₂, formando acetoacetil-ACP.
- Primera reducción del grupo ceto a expensas de NADPH para dar β-hidroxibutiril-ACP.
- Deshidratación con la eliminación de H₂O.
- Segunda reducción del doble enlace con la participación de NADPH; se forma butiril-ACP.
Cada ciclo sucesivo alarga la cadena en dos átomos de carbono a expensas de una nueva molécula de malonil-CoA. Después de siete ciclos se forma palmitoil-ACP (C16). La tioesterasa hidroliza el enlace tioéster, liberando palmitato libre.
Modificaciones posteriores y ácidos grasos esenciales
A partir del palmitato, mediante procesos de elongación y desaturación, se forman otros ácidos grasos. En el organismo humano, las desaturasas solo son capaces de introducir dobles enlaces entre el grupo carboxilo y el noveno átomo de carbono. Por esta razón, los ácidos grasos poliinsaturados con dobles enlaces más allá de C9 (linoleico, linolénico) son esenciales y deben ser ingeridos con la dieta, principalmente a través de grasas vegetales (la ingesta diaria recomendada es de 80–100 g).
Regulación de la acetil-CoA carboxilasa
La actividad de la enzima reguladora se controla mediante dos mecanismos.
- Modificación covalente. La insulina, a través de la fosfoproteína fosfatasa, provoca la desfosforilación de la enzima, convirtiéndola en su forma activa. El glucagón y la adrenalina, mediante la adenilato ciclasa, el AMPc y la proteína quinasa A, fosforilan la enzima, inactivándola.
- Asociación/disociación de protómeros. El citrato (activador alostérico) provoca la asociación de los protómeros en un polímero activo. El palmitoil-CoA (producto final), por retroinhibición (feedback), disocia el complejo e inactiva la enzima.
Inducción de las enzimas de la lipogénesis por la insulina
Ante un suministro prolongado de carbohidratos, los niveles elevados de insulina inducen la transcripción de las enzimas clave de la lipogénesis:
- glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: suministra NADPH a través de la vía de las pentosas fosfato;
- enzima málica: fuente adicional de NADPH;
- ATP-citrato liasa: suministra acetil-CoA citosólico;
- acetil-CoA carboxilasa: produce malonil-CoA;
- sintasa de ácidos grasos: ensambla el palmitato.
Los ácidos grasos sintetizados no se acumulan en forma libre, sino que se utilizan inmediatamente para la formación de triacilgliceroles.
Puntos clave
- La síntesis de ácidos grasos ocurre en el citosol y requiere acetil-CoA, NADPH y ATP.
- Los grupos acetilo se transportan desde las mitocondrias hacia el citosol en forma de citrato; la ATP-citrato liasa libera el acetil-CoA.
- La enzima málica y la vía de las pentosas fosfato proporcionan el NADPH necesario para las reacciones de reducción.
- La reacción reguladora es la carboxilación del acetil-CoA a malonil-CoA catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (una ligasa dependiente de biotina).
- La sintasa de ácidos grasos alarga la cadena hasta C16 en siete ciclos; el producto es el palmitato, que es liberado por la acción de la tioesterasa.
- El citrato activa y el palmitoil-CoA inhibe la acetil-CoA carboxilasa mediante la modificación de su estado polimérico.
- La insulina activa la enzima por desfosforilación e induce la síntesis de las enzimas clave de la lipogénesis; el glucagón la inactiva por fosforilación.
- Los ácidos grasos poliinsaturados con dobles enlaces más allá de C9 no se pueden sintetizar en el organismo y son esenciales.