La gota como trastorno del metabolismo de las purinas
Gota: enfermedad asociada a una alteración del catabolismo de los nucleótidos de purina y a una mayor producción de ácido úrico. El ácido úrico es un producto final poco soluble que normalmente se excreta del organismo con la orina y, parcialmente, a través del intestino. Cuando hay un exceso del mismo, se forman cristales de urato sódico que se depositan en las articulaciones, ligamentos y tejidos blandos, dando lugar a la formación de nudosidades gotosas o tofos. Clínicamente, esto se manifiesta mediante inflamación articular (artritis gotosa) y el desarrollo de urolitiasis.
El límite superior de la norma de ácido úrico en sangre es de 0,15–0,47 mmol/l. Un estado de elevación persistente de su concentración se denomina hiperuricemia (es importante no confundirlo con la hiperazotemia y la urea).
Catabolismo de los nucleótidos de purina
La degradación de AMP y GMP converge en la formación de xantina, que se oxida a ácido úrico. La lógica general de las reacciones es: eliminación de fosfato → desaminación → eliminación de ribosa-1-fosfato.
Ruta de degradación del AMP:
- La 5′-nucleotidasa elimina el fosfato, formándose adenosina;
- la adenosina desaminasa desamina la adenosina a inosina;
- la purina nucleósido fosforilasa elimina la ribosa-1-fosfato, formándose hipoxantina;
- la xantinoxidasa oxida la hipoxantina a xantina y luego a ácido úrico con la formación de H₂O₂.
Ruta de degradación del GMP:
- 5′-nucleotidasa → guanosina;
- purina nucleósido fosforilasa → guanina;
- la guanasa desamina la guanina a xantina;
- la xantinoxidasa oxida la xantina a ácido úrico.
Regulación de la síntesis de purinas y causas de la hiperuricemia
La fuente del aumento del ácido úrico es la síntesis excesiva de AMP y GMP. La reacción clave de la síntesis de purinas de novo es la conversión de ribosa-5-fosfato en 5-fosforribosil-1-difosfato (PRPP) con la participación de la PRPP sintetasa. Esta enzima es inhibida por los productos finales, AMP y GMP (así como ATP y GTP), mediante un mecanismo de retroalimentación negativa.
Se conocen dos variantes de defectos primarios de la PRPP sintetasa:
- aumento de la actividad inicial de la enzima;
- pérdida de sensibilidad a la inhibición por nucleótidos de purina.
En ambos casos, aumenta la síntesis de AMP y GMP y, consecuentemente, la producción de ácido úrico.
Ruta de reutilización y la enzima HGPRT
Paralelamente a la síntesis de novo, actúa la vía de rescate de las bases púricas. La enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) transfiere el residuo fosforribosílico del PRPP a la hipoxantina y la guanina, devolviéndolas al fondo común de nucleótidos en forma de IMP y GMP. De este modo, la hipoxantina se desvía de su oxidación a ácido úrico.
Cuando disminuye la actividad de la HGPRT, la hipoxantina no se reutiliza y es dirigida por la xantinoxidasa hacia la formación de ácido úrico, desarrollándose hiperuricemia.
Síndrome de Lesch-Nyhan
La pérdida total de la actividad de la HGPRT conduce a una forma grave de hiperuricemia: el síndrome de Lesch-Nyhan. El tipo de herencia es recesivo ligado al cromosoma X, por lo que afecta predominantemente a los varones.
Características clínicas:
- aparición temprana (en los primeros meses de vida) de trastornos neurológicos y psiquiátricos, autoagresión;
- manchas de color naranja rosado de cristales de urato en los pañales;
- daño temprano de las vías urinarias.
La gravedad de las manifestaciones neurológicas se explica por el hecho de que la ruta de reutilización de purinas es especialmente activa en el tejido nervioso, donde la síntesis de novo es limitada.
Principios del tratamiento de la gota. Alopurinol
La estrategia terapéutica incluye dos direcciones principales:
- una dieta con reducción del consumo de alimentos ricos en nucleoproteínas (carne, vísceras, legumbres) para disminuir el aporte de purinas;
- la supresión farmacológica de la formación de ácido úrico mediante la inhibición de la xantinoxidasa.
El alopurinol es un análogo estructural de la hipoxantina. La propia xantinoxidasa oxida el alopurinol a oxipurinol (aloxantina), el cual se une firmemente al centro activo de la enzima y la bloquea irreversiblemente. Como resultado, el catabolismo de las purinas se detiene en la etapa de hipoxantina y xantina, sin llegar al ácido úrico.
La hipoxantina que se acumula es aproximadamente 10 veces más soluble en los líquidos biológicos que el ácido úrico y se excreta sin obstáculos por la orina, sin formar cristales.
Puntos clave
- La gota es causada por la hiperuricemia y el depósito de cristales de urato en los tejidos con la formación de tofos.
- El producto final del catabolismo del AMP y el GMP es el ácido úrico; la enzima clave es la xantinoxidasa.
- La norma de ácido úrico en sangre es de 0,15–0,47 mmol/l.
- La PRPP sintetasa regula la síntesis de purinas de novo y es inhibida por AMP y GMP; sus defectos conducen a hiperuricemia.
- La HGPRT asegura la reutilización de la hipoxantina y la guanina; la disminución de su actividad aumenta la formación de ácido úrico.
- La deficiencia completa de HGPRT causa el síndrome de Lesch-Nyhan con alteraciones neurológicas en varones.
- El alopurinol, a través de su metabolito oxipurinol, inhibe irreversiblemente la xantinoxidasa.
- La hipoxantina que se acumula es muy soluble y se excreta fácilmente con la orina.