Concepto de xenobióticos y objetivos de la biotransformación
Los xenobióticos son sustancias extrañas que ingresan al organismo con los alimentos, a través de la piel o los pulmones, y que no se utilizan con fines energéticos ni plásticos. Por lo general, son hidrófobos y tóxicos, por lo que deben ser eliminados obligatoriamente. Dado que los compuestos hidrófobos se excretan con dificultad por los riñones y la bilis, el organismo los convierte en una forma hidrosoluble a través del sistema de biotransformación, localizado principalmente en el retículo endoplásmico de los hepatocitos (oxidación microsomal o monooxigenasa). El proceso comprende dos fases consecutivas.
Fase I: oxidación microsomal y citocromo P450
La primera fase es obligatoria para la mayoría de los xenobióticos hidrófobos y la mayoría de las veces consiste en una hidroxilación. Las enzimas clave son el citocromo P450 y la NADPH-citocromo P450 reductasa.
Mecanismo de la reacción:
- La reductasa oxida el NADPH a NADP⁺ y transfiere dos electrones a una molécula de oxígeno.
- Un átomo de oxígeno se reduce a agua (se une a dos electrones y dos protones).
- El segundo átomo de oxígeno se incorpora al sustrato con la formación de un grupo hidroxilo (R–OH).
Ecuación global: R–H + O₂ + NADPH + H⁺ → R–OH + H₂O + NADP⁺. El producto hidroxilado se vuelve más hidrófilo y apto para la segunda fase.
Los citocromos P450 poseen una amplia especificidad de sustrato: una isoforma (por ejemplo, el CYP2E1) puede metabolizar tanto fármacos como venenos y etanol. Una característica importante es la inducibilidad: ante la llegada sistemática de sustancias tóxicas, la cantidad de citocromos aumenta y la velocidad de oxidación se incrementa.
Fase II: reacciones de conjugación
En la segunda fase se produce la conjugación del grupo hidroxilo del producto de la primera fase con moléculas polares, lo que aumenta drásticamente la hidrofilia. Las reacciones son catalizadas por enzimas de la clase de las transferasas. Conjugados utilizados:
- ácido glucurónico (UDP-glucuronato);
- sulfato;
- glicina;
- acetato;
- grupos metilo;
- glutatión.
La UDP-glucuronosiltransferasa une un residuo de ácido glucurónico al R–OH. Las sulfotransferasas transfieren un grupo sulfato desde el dador activo PAPS (3′-fosfoadenosina-5′-fosfosulfato) al sustrato hidroxilado. Los conjugados resultantes se excretan con la orina y la bilis.
Glutatión transferasas y el papel del glutatión
Las glutatión-S-transferasas (GST) son una amplia familia de enzimas con diferente especificidad de sustrato que utilizan como cofactor al tripéptido glutatión (γ-Glu–Cys–Gly). Actúan en todos los tejidos animales y humanos, y también son activas en los eritrocitos.
Las GST participan en la detoxificación de:
- metabolitos de hormonas esteroideas y prostaglandinas;
- bilirrubina y ácidos biliares;
- productos de la peroxidación lipídica;
- fármacos y xenobióticos.
Tres tipos principales de reacciones: conjugación de sustratos con glutatión, sustitución nucleófila y reducción de hidroperóxidos orgánicos a alcoholes. Las GST son inducidas por el alcohol, fármacos y venenos paralelamente a las enzimas de la oxidación microsomal.
Metabolismo del etanol
En condiciones normales, el etanol se oxida en el citosol de los hepatocitos mediante deshidrogenasas dependientes de NAD⁺:
- Alcohol deshidrogenasa (ADH): etanol → acetaldehído.
- Acetaldehído deshidrogenasa (ALDH): acetaldehído → ácido acético (acetato).
Con el consumo sistemático de alcohol se activa el sistema microsomal de oxidación del etanol (SMOE), cuyo papel principal lo desempeña la isoforma del citocromo CYP2E1. El CYP2E1 oxida el etanol a acetaldehído consumiendo NADPH y oxígeno.
Dado que el CYP2E1 también metaboliza hipnóticos y otros fármacos, su inducción en personas con consumo sistemático de alcohol provoca una destrucción acelerada de los medicamentos y la necesidad de aumentar las dosis para lograr el efecto terapéutico. Una inducción similar del SMOE se desarrolla también durante la administración prolongada de fármacos.
Carcinogénesis química
La carcinogénesis es el daño a la estructura del ADN y ARN seguido de la transformación tumoral de la célula. Principales grupos de carcinógenos químicos:
- Nitratos y nitritos: se encuentran en el agua, los embutidos y los conservantes. Durante el metabolismo de los nitratos se forman productos intermedios hasta llegar a la hidroxilamina, capaces de oxidar la hemoglobina (con formación de metahemoglobina), los citocromos de la cadena respiratoria y las enzimas del sistema microsomal de oxidación.
- Las aminas secundarias en reacción con los nitritos forman N-nitrosaminas, que causan la alquilación de las bases nitrogenadas del ADN. La desaminación de la citosina conduce a su conversión en uracilo, lo que durante la replicación genera un par complementario erróneo y mutaciones puntuales.
- Los nitratos reducen adicionalmente la actividad del sistema antioxidante, favoreciendo la acumulación de especies reactivas del oxígeno y la intensificación de la peroxidación lipídica.
- Aflatoxina B1 de los hongos filamentosos del género Aspergillus, durante su biotransformación por el citocromo P450, se convierte en epóxido, un electrófilo altamente reactivo que se une covalentemente al ADN y provoca carcinoma hepatocelular.
Puntos clave
- La biotransformación de xenobióticos ocurre en dos fases y convierte a los tóxicos hidrófobos en conjugados hidrosolubles.
- La fase I es la hidroxilación con la participación del citocromo P450, la NADPH-reductasa, el O₂ y el NADPH.
- Los citocromos P450 tienen una amplia especificidad de sustrato y son inducidos por el alcohol, fármacos y venenos.
- La fase II es la conjugación con glucuronato, sulfato, glicina, acetato, un grupo metilo o glutatión bajo la acción de las transferasas.
- Las glutatión-S-transferasas detoxifican electrófilos y reducen los hidroperóxidos lipídicos.
- El etanol es oxidado por la ADH y la ALDH hasta acetato; en el consumo crónico se activa el SMOE con el CYP2E1.
- La inducción del CYP2E1 acelera el metabolismo de hipnóticos y otros fármacos, lo que requiere aumentar las dosis.
- El efecto cancerígeno de las nitrosaminas está relacionado con la alquilación del ADN; la aflatoxina B1 es activada por el P450 a epóxido y causa cáncer de hígado.