Catabolismo del hemo: características generales
La degradación del hemo se produce en las células del sistema reticuloendotelial, principalmente en el bazo, la médula ósea y el hígado. Las reacciones tienen lugar en el retículo endoplásmico con la participación del sistema de la hemooxigenasa. A través de transformaciones sucesivas, el hemo pierde hierro y un átomo de carbono (en forma de CO), formándose el pigmento verde biliverdina, que bajo la acción de la biliverdina reductasa se reduce a bilirrubina.
La bilirrubina resultante es hidrófoba, incapaz de disolverse en el plasma y se denomina bilirrubina no conjugada (indirecta). En la sangre es transportada en complejo con la albúmina hacia los hepatocitos.
Metabolismo de la bilirrubina en el hígado
La entrada de la bilirrubina en el hepatocito se produce por difusión facilitada con la participación de proteínas transportadoras. En el retículo endoplásmico liso, la bilirrubina se somete a conjugación con el ácido UDP-glucurónico bajo la acción de la UDP-glucuronosiltransferasa.
- Primero se forma el monoglucurónido de bilirrubina.
- Luego, el diglucurónido de bilirrubina.
La bilirrubina conjugada (directa) es hidrófila, soluble en agua y es secretada por transporte activo formando parte de la bilis hacia el duodeno.
Fase intestinal y excreción de pigmentos
En el intestino, bajo la acción de las enzimas de la microflora, los glucurónidos de bilirrubina se hidrolizan: se liberan el ácido glucurónico y la bilirrubina, la cual se reduce a urobilinógeno incoloro.
- Una parte del urobilinógeno se absorbe en el íleon, llega a la vena porta y es reexcretada por el hígado.
- Una pequeña cantidad pasa al torrente sanguíneo sistémico y es eliminada por los riñones en forma de urobilina, el pigmento urinario.
- En el intestino grueso, el urobilinógeno se oxida a estercobilinógeno y estercobilina, el principal pigmento fecal.
Hiperbilirrubinemia e ictericia
En condiciones normales, la bilirrubina total en sangre no supera los valores de referencia. El aumento de su concentración —hiperbilirrubinemia— se produce por:
- producción excesiva de bilirrubina que supera la capacidad conjugadora del hígado;
- alteración de la captación, conjugación o excreción de la bilirrubina por los hepatocitos;
- obstrucción de las vías biliares;
- defectos genéticos de enzimas y proteínas transportadoras.
Cuando la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta aproximadamente 2,5 veces, el pigmento se deposita en los tejidos, tiñendo las escleras, las membranas mucosas y la piel de amarillo, formándose la ictericia.
Ictericia hemolítica
Se desarrolla como consecuencia del hemólisis eritrocitaria aumentada, en el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, piruvato kinasa, en hemoglobinopatías y estados hemolíticos autoinmunitarios.
- En la sangre aumenta la bilirrubina indirecta (no conjugada).
- Se incrementa el flujo de bilirrubina hacia el intestino y aumenta la formación de urobilinógeno y estercobilina.
- En la orina aumenta el contenido de urobilina; las heces están intensamente coloreadas.
Ictericia parenquimatosa (hepatocelular)
Surge por daño a los hepatocitos debido a virus de hepatitis, tóxicos hepatotrópicos o cirrosis. Disminuye la capacidad de las células para captar, conjugar y excretar la bilirrubina.
- En la sangre aumentan ambas fracciones: bilirrubina directa y indirecta.
- En la orina aparecen bilirrubina conjugada y urobilinógeno.
- El contenido de estercobilina en las heces disminuye, las heces se aclaran.
Ictericia mecánica (obstructiva)
Se debe a la alteración del flujo biliar por obstrucción de los conductos biliares (cálculo, tumor).
- En la sangre aumenta drásticamente la bilirrubina directa, y en la colestasis prolongada, también la indirecta.
- En la orina se detecta bilirrubina conjugada, la orina se oscurece.
- La estercobilina en las heces disminuye o está ausente; las heces son acólitas.
- La alteración de la llegada de bilis reduce la emulsificación de lípidos, desarrollándose esteatorrea y alteración de la absorción de vitaminas liposolubles.
Ictericia neonatal
La ictericia fisiológica se debe a la degradación acelerada de eritrocitos con HbF y la sustitución de la hemoglobina fetal por HbA, así como al retraso en la inducción de la glucuronosiltransferasa. Los hepatocitos tienen una capacidad limitada para captar y conjugar la bilirrubina.
El peligro lo representa la bilirrubina no conjugada: atraviesa la barrera hematoencefálica, es un desacoplador de la fosforilación oxidativa y ejerce un efecto neurotóxico (ictericia nuclear).
Enfoques terapéuticos:
- prescripción de fenobarbital y otros barbitúricos para inducir la síntesis de glucuronosiltransferasa;
- fototerapia con luz azul: la bilirrubina se oxida y se convierte en un fotoisómero soluble en agua que es excretado por los riñones.
Ictericias hereditarias
Están relacionadas con defectos genéticos de proteínas y enzimas del metabolismo de la bilirrubina:
- El síndrome de Gilbert es una alteración en la captación de bilirrubina por los hepatocitos y una disminución de la actividad de la glucuronosiltransferasa; la bilirrubina indirecta está aumentada.
- El síndrome de Crigler-Najjar es un defecto de la estructura primaria de la UDP-glucuronosiltransferasa; hiperbilirrubinemia no conjugada marcada.
- El síndrome de Dubin-Johnson es un defecto de las proteínas que excretan la bilirrubina directa hacia la bilis; la bilirrubina conjugada está aumentada.
Puntos clave
- El catabolismo del hemo ocurre en el sistema reticuloendotelial a través de la biliverdina hasta bilirrubina no conjugada.
- En el hígado, la bilirrubina se conjuga con el ácido glucurónico con la participación de la UDP-glucuronosiltransferasa.
- En el intestino, la bilirrubina se convierte en urobilinógeno, estercobilina y urobilina.
- Ictericia hemolítica: aumento de la bilirrubina indirecta durante la degradación acelerada de eritrocitos.
- Ictericia parenquimatosa: aumento de ambas fracciones en el daño hepatocelular.
- Ictericia mecánica: aumento de la bilirrubina directa, heces acólitas, esteatorrea.
- La ictericia neonatal se trata con fenobarbital y fototerapia.
- Los síndromes de Gilbert, Crigler-Najjar y Dubin-Johnson son defectos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina.