Metabolismo de la fenilalanina y la tirosina
La fenilalanina es un aminoácido aromático esencial, ya que las células humanas no son capaces de sintetizar el anillo aromático. Su principal vía metabólica es la hidroxilación para formar tirosina. La reacción está catalizada por la fenilalanina hidroxilasa, cuyo cofactor es la tetrahidrobiopterina (H4-biopterina). Durante la reacción, la H4-biopterina se oxida a H2-biopterina y luego es reducida por la dihidrobiopterina reductasa utilizando NADPH (de forma análoga a la reducción del H4-folato).
La tirosina es un aminoácido condicionalmente esencial: su síntesis solo es posible a partir de la fenilalanina. El catabolismo de la tirosina se produce principalmente en el hígado y da lugar a fumarato y acetoacetato, que se incorporan a la vía catabólica general (gluconeogénesis, cetogénesis u oxidación hasta CO₂ y H₂O). La etapa clave es la escisión del anillo del ácido homogentísico por la enzima homogentisato dioxigenasa; este proceso requiere vitamina C.
Síntesis de catecolaminas y otros derivados de la tirosina
En las glándulas suprarrenales y en el tejido nervioso, a partir de la tirosina se sintetizan catecolaminas: dopamina → noradrenalina → adrenalina. La enzima reguladora clave es la tirosina hidroxilasa, que convierte la tirosina en DOPA (3,4-dihidroxifenilalanina); a continuación, la DOPA descarboxilasa (cuyo coenzima es el piridoxal fosfato) genera dopamina.
Regulación de la tirosina hidroxilasa:
- inhibición por fosforilación y por el producto final, la adrenalina;
- inducción por cortisol.
Otras vías de utilización de la tirosina:
- en la glándula tiroides: síntesis de yodotironinas (T3, T4);
- en los melanocitos: síntesis de melanina a partir de DOPA con la participación de la tirosinasa.
Fenilcetonuria
En condiciones normales, con una actividad suficiente de la fenilalanina hidroxilasa, la vía catabólica alternativa (conversión de la fenilalanina en fenilpiruvato, y posteriormente en fenillactato y fenilacetato, con conjugación con glutamina y excreción renal) está poco desarrollada. Ante un defecto de la vía principal, esta derivación se activa drásticamente, lo que conduce a la fenilcetonuria (FCU).
Formas de FCU:
- clásica: defecto de la propia fenilalanina hidroxilasa;
- variante (atípica): alteración del metabolismo de la H4-biopterina (defecto de síntesis o de la dihidrobiopterina reductasa).
Las manifestaciones clínicas se deben al efecto tóxico de la fenilalanina, el fenilpiruvato y el fenilacetato sobre las células cerebrales, así como a la alteración competitiva del transporte de tirosina y triptófano a través de la barrera hematoencefálica. Esto conduce a un déficit de neurotransmisores y a una discapacidad intelectual grave en ausencia de tratamiento.
Trastornos del catabolismo de la tirosina
Alcaptonuria: defecto hereditario de la homogentisato dioxigenasa. El ácido homogentísico se acumula y se excreta en la orina, donde se oxida por acción del oxígeno atmosférico para formar pigmentos oscuros: alcaptones. La orina se oscurece al contacto con el aire («orina negra»); los alcaptones se depositan en el tejido cartilaginoso y en las articulaciones, provocando ochronosis y artropatías.
El albinismo es un defecto de la enzima tirosinasa en los melanocitos, que provoca una disminución o ausencia de la síntesis de melanina. Se caracteriza por ausencia de pigmentación en la piel, el cabello y el iris, disminución de la agudeza visual y fotofobia.
Enfermedad de Parkinson y trastornos de la neurotransmisión dopaminérgica
El parkinsonismo se desarrolla por un déficit de dopamina en la sustancia negra debido a una disminución de la actividad de la tirosina hidroxilasa o la DOPA descarboxilasa. La tríada sintomática clásica:
- acinesia: torpeza motora y escasez de movimientos;
- rigidez del tono muscular;
- temblor en reposo.
El tratamiento no se realiza con dopamina (ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica), sino con su precursor, la L-DOPA. Adicionalmente, se emplean inhibidores de la inactivación de la dopamina —inhibidores de la MAO (deprenil, nialamida)—. Por el contrario, la hipersecreción de dopamina se considera uno de los mecanismos de la esquizofrenia.
Aminas biógenas: síntesis
Las aminas biógenas se forman mediante la descarboxilación de aminoácidos con la participación de piridoxal fosfato (vitamina B6). El déficit de B6 altera su síntesis.
- El GABA (ácido γ-aminobutírico) se forma a partir del glutamato por acción de la glutamato descarboxilasa; es el principal mediador inhibidor del sistema nervioso central.
- La serotonina se sintetiza a partir del triptófano a través del 5-hidroxitriptófano (5-HTP) con la participación de la triptófano hidroxilasa (cofactor H4-biopterina) y la descarboxilasa. Regula el tono del músculo liso, la peristalsis, el tono vascular, la temperatura, la respiración, el estado de ánimo y las reacciones alérgicas.
- La histamina se origina a partir de la histidina (un aminoácido parcialmente esencial sintetizado a partir del glutamato); se produce en los mastocitos, actúa como mediador de la inflamación y la alergia, y estimula la secreción de HCl en el estómago.
- La acetilcolina procede de la serina: su descarboxilación genera etanolamina, que se metila (siendo el donador de grupos metilo la S-adenosilmetionina, SAM) hasta colina; la colina acetiltransferasa le añade acetil-CoA. Su déficit provoca debilidad muscular.
- Dopamina, noradrenalina y adrenalina se originan a partir de la tirosina (véase más arriba).
Inactivación de las aminas biógenas
Existen varias vías de inactivación:
- La transaminación es característica exclusiva del GABA; a través de una serie de reacciones, el GABA se convierte en succinato, que se incorpora al ciclo de Krebs.
- La metilación con la participación de la SAM se aplica a la histamina, la adrenalina y la noradrenalina; los productos (por ejemplo, la metiladrenalina) son inactivos. Mnemotecnia: SAM — tres letras, HAN (histamina, adrenalina, noradrenalina) — tres letras.
- La desaminación oxidativa mediante la enzima monoaminooxidasa (MAO), con FAD como cofactor; es característica de la dopamina, la noradrenalina, la serotonina y el GABA. Se forma un aldehído que, por acción de la aldehído oxidasa, se convierte en el ácido orgánico correspondiente, el cual se excreta por la orina en forma de sal de amonio.
Puntos clave
- La fenilalanina hidroxilasa, con la H4-biopterina como cofactor, convierte la fenilalanina en tirosina, la reacción principal del metabolismo.
- La FCU puede ser clásica (defecto enzimático) o variante (alteración del metabolismo de la biopterina); el fenilpiruvato, el fenillactato y el fenilacetato son tóxicos.
- La alcaptonuria es un defecto de la homogentisato dioxigenasa; el albinismo es un defecto de la tirosinasa.
- Síntesis de catecolaminas: tirosina → DOPA → dopamina → noradrenalina → adrenalina; la enzima clave es la tirosina hidroxilasa.
- La enfermedad de Parkinson está causada por un déficit de dopamina; el tratamiento incluye L-DOPA e inhibidores de la MAO.
- Todas las aminas biógenas se forman por descarboxilación de aminoácidos con el coenzima piridoxal fosfato.
- El GABA es un mediador inhibidor, se sintetiza a partir del glutamato y se inactiva por transaminación.
- Inactivación de las aminas biógenas: MAO (dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA), metilación por SAM (histamina, adrenalina, noradrenalina).