Efecto tóxico del amoníaco
El amoníaco ($\text{NH}_3$) es un compuesto altamente tóxico que se forma durante la desaminación de aminoácidos, aminas biógenas y nucleótidos, así como por la acción de la flora bacteriana intestinal. El amoníaco representa un peligro especial para el sistema nervioso central: concentraciones sanguíneas superiores a 60 $\mu\text{mol/L}$ provocan el desarrollo de encefalopatía, temblores y alteraciones de la conciencia que pueden llegar al coma.
Los mecanismos de la neurotoxicidad del amoníaco son diversos y se manifiestan principalmente a través de la alteración del metabolismo energético neuronal y el desequilibrio de los neurotransmisores.
Mecanismos de neurotoxicidad
- Agotamiento del $\alpha$-cetoglutarato. El amoníaco se une activamente a la glutamato deshidrogenasa para formar glutamato a partir de $\alpha$-cetoglutarato. La reducción del $\alpha$-cetoglutarato inhibe el ciclo de Krebs y provoca un déficit energético en las neuronas.
- Disminución de la síntesis de ATP. La inhibición del ciclo del ácido cítrico se acompaña de una caída en la producción de $\text{NADH}$ y $\text{FADH}_2$, lo que reduce la llegada de electrones a la cadena respiratoria.
- Acumulación de glutamina. En los astrocitos, la glutamina sintetasa añade amoníaco al glutamato para formar glutamina. El exceso de glutamina aumenta la presión osmótica, provocando edema astrocítico e hipertensión intracraneal.
- Alteración del equilibrio de neurotransmisores. Disminuye el nivel de glutamato como neurotransmisor excitador, se altera la síntesis de GABA y se agota la reserva de glicina, el neurotransmisor inhibidor de la médula espinal.
- Alcalosis. El $\text{NH}_3$ se une a los protones para formar $\text{NH}_4^+$, lo que desplaza el pH hacia la alcalinidad y reduce la disociación de la oxihemoglobina.
Vías de detoxificación del amoníaco
El organismo cuenta con varios mecanismos para unir y eliminar el amoníaco:
- Síntesis de glutamina con la participación de la glutamina sintetasa: es el principal mecanismo de transporte de amoníaco desde los tejidos periféricos y el cerebro hasta el hígado y los riñones.
- El ciclo de la ornitina en los hepatocitos con la formación de urea: es la vía principal de excreción de nitrógeno en los seres humanos.
- Amoniogénesis renal — hidrólisis de la glutamina por la glutaminasa con liberación de $\text{NH}_4^+$ en la orina; al mismo tiempo se mantiene el equilibrio ácido-base.
- Aminación reductora del $\alpha$-cetoglutarato con formación de glutamato.
Ácido fólico y fragmentos monocarbonados
El ácido fólico (vitamina B9) consta de un anillo de pteridina, ácido para-aminobenzoico (PABA) y residuos de glutamato. Su forma activa es el tetrahidrofolato (THF, $\text{H}_4$-folato), que se forma mediante una reducción doble catalizada por la dihidrofolato reductasa.
El THF transporta fragmentos monocarbonados en diferentes estados de oxidación: metilo ($-\text{CH}_3$), metileno ($-\text{CH}_2-$), metenilo ($=\text{CH}-$), formilo ($-\text{CHO}$) y formimino. Los aminoácidos serina, glicina, histidina y el formato sirven como fuentes de estos fragmentos.
Los derivados del THF son esenciales para la síntesis de purinas, timidilato (dTMP a partir de dUMP), metionina y para la regeneración de la glicina.
Fármacos antifolatos y antibacterianos
- Las sulfonamidas son análogos estructurales del PABA que inhiben de forma competitiva la dihidropteroato sintasa bacteriana, alterando la síntesis de folato. Dado que el ser humano obtiene el folato a través de la dieta, la selectividad de su acción es alta.
- El trimetoprim inhibe selectivamente la dihidrofolato reductasa bacteriana.
- El metotrexato bloquea la DHFR humana y se utiliza como fármaco antitumoral.
Metabolismo de la metionina y ciclo de metilación
La metionina es un aminoácido esencial azufrado. Su forma activa es la S-adenosilmetionina (SAM), generada por la metionina adenosiltransferasa con la participación de ATP. La SAM es un donante universal de grupos metilo en las reacciones de metilación de ADN e histonas, así como en la síntesis de creatina, fosfatidilcolina, adrenalina y en la inactivación de catecolaminas.
Tras ceder su grupo metilo, la SAM se convierte en S-adenosilhomocisteína y posteriormente en homocisteína. El destino posterior de la homocisteína tiene dos vertientes:
- Remetilación a metionina con la participación de la metionina sintasa; los cofactores necesarios son el metil-THF y la vitamina B12 (metilcobalamina).
- Transulfuración con formación de cistationina y posteriormente cisteína con la participación de la cistationina-$\beta$-sintasa (su cofactor es el piridoxal fosfato, B6).
Hiperhomocisteinemia
La deficiencia de folato, B12 o B6, así como los defectos genéticos enzimáticos (por ejemplo, la metilentetrahidrofolato reductasa, MTHFR), provocan la acumulación de homocisteína. La hiperhomocisteinemia daña el endotelio vascular, activa el estrés oxidativo y la trombogénesis, lo que aumenta el riesgo de ateroesclerosis, infarto de miocardio, ictus y trombosis venosa. En las mujeres embarazadas, la deficiencia de folato se asocia con defectos del tubo neural fetal.
Puntos clave
- La toxicidad del amoníaco está relacionada con el agotamiento del $\alpha$-cetoglutarato, la acumulación de glutamina y el edema astrocítico.
- La glutamina es la principal forma de transporte de amoníaco; la urea es su vía principal de excreción.
- El tetrahidrofolato transporta fragmentos monocarbonados en las reacciones de síntesis de purinas, timidilato y metionina.
- Las sulfonamidas, como análogos del PABA, bloquean selectivamente la síntesis de folato en las bacterias.
- La S-adenosilmetionina es el donante universal de grupos metilo en el organismo.
- La remetilación de la homocisteína requiere folato y vitamina B12; la transulfuración requiere vitamina B6.
- La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo para la ateroesclerosis, la trombosis y los defectos del tubo neural.