Regulación central: hipotálamo e hipófisis
El ciclo menstrual se inicia en el hipotálamo, donde se sintetiza la gonadotropina (GnRH). Esta hormona llega a la adenohipófisis a través del sistema porta y estimula la producción de dos hormonas trópicas: la luteinizante (LH) y la foliculoestimulante (FSH).
Una característica clave de la secreción de GnRH es su carácter pulsátil:
- Los pulsos cada 60 minutos estimulan predominantemente la secreción de LH.
- Los pulsos cada 120 minutos estimulan predominantemente la secreción de FSH.
- La secreción constante (no pulsátil) conduce a la desensibilización de los receptores y al cese de la respuesta hipofisaria.
Por encima del hipotálamo se encuentra un regulador, el neuropéptido kisspeptina, que es sensible al estado metabólico y de estrés. La disminución de los niveles de leptina e insulina en el déficit de masa corporal, la hiperinsulinemia en la obesidad, así como los altos niveles de cortisol en el estrés crónico, suprimen la expresión de la kisspeptina y, en consecuencia, la secreción de GnRH.
Ciclo ovárico: folículo, ovulación, cuerpo lúteo
En el ovario, cada folículo contiene un ovocito, rodeado por dos tipos de células:
- Las células de la teca, bajo la acción de la LH, sintetizan andrógenos (incluida la testosterona).
- Las células de la granulosa, bajo la acción de la FSH y con la ayuda de la enzima aromatasa, convierten los andrógenos en estradiol (E2).
A medida que crece el folículo dominante, aparecen receptores de LH en las células de la granulosa. Al alcanzar un nivel elevado de estradiol, cambia el tipo de retroalimentación: en lugar de inhibir, el estradiol estimula la hipófisis, generando el pico de LH (LH-surge), que es el que desencadena la ovulación.
Tras la ovulación, las células de la granulosa se luteinizan y forman el cuerpo lúteo, que secreta progesterona. La progesterona inhibe el hipotálamo y prepara el endometrio para la implantación: se intensifica el crecimiento de las arterias espirales y la secreción glandular. En ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo regresa, las arterias espirales se espasman, el endometrio se desprende y se produce la menstruación.
Alteraciones a nivel del hipotálamo y la hipófisis
Las fallas en la regulación central son una causa frecuente de amenorrea:
- Amenorrea hipotalámica funcional: disminución de la secreción de GnRH en casos de déficit de masa corporal, ejercicio físico excesivo, estrés crónico, obesidad y síndrome metabólico.
- Síndrome de Kallmann: ausencia genéticamente determinada de neuronas secretoras de GnRH, a menudo combinada con anosmia.
- Tumores, infecciones y procesos infiltrativos del hipotálamo.
- Hiperprolactinemia (prolactinoma, uso de neurolépticos): la prolactina inhibe la kisspeptina y la secreción de LH/FSH.
- Síndrome de Sheehan (infarto hipofisario posparto) y síndrome de la silla turca vacía: insuficiencia de la función gonadotrópica.
Alteraciones a nivel de los ovarios, el útero y las glándulas suprarrenales
Causas ováricas:
- Síndrome de ovario poliquístico (SOP). La hiperinsulinemia reduce los niveles de SHBG, lo que aumenta la fracción de testosterona libre. Los andrógenos destruyen los receptores de progesterona en el hipotálamo, alterando la retroalimentación negativa. La GnRH se secreta con una frecuencia de una vez por hora, lo que eleva la LH, estimula las células de la teca e incrementa la síntesis de andrógenos, formando un círculo vicioso y anovulación.
- Insuficiencia ovárica prematura: agotamiento de la reserva folicular, verificado mediante niveles bajos de hormona antimülleriana (AMH).
- Déficit de aromatasa: imposibilidad de sintetizar estradiol.
- Disgenesia gonadal, síndrome de Turner.
Causas uterinas: síndrome de Asherman (sinequias intrauterinas tras abortos y legrados), síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (aplasia uterina y vaginal), insensibilidad endometrial a las hormonas.
Causas suprarrenales: hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) con déficit de 21-hidroxilasa, lo que provoca la acumulación de 17-OH-progesterona y un desvío de la síntesis hacia los andrógenos; síndrome de Cushing con hipercortisolemia que suprime la kisspeptina. El hipotiroidismo también provoca alteraciones del ciclo.
Diagnóstico de laboratorio
La evaluación básica incluye la determinación de LH, FSH, estradiol, progesterona en el día 21 del ciclo, testosterona, sulfato de DHEA, 17-OH-progesterona, AMH, prolactina y TSH.
- LH y FSH bajas: hipogonadismo hipogonadotrópico (amenorrea hipotalámica funcional, síndrome de Kallmann, síndrome de Sheehan).
- LH elevada, FSH normal; relación LH/FSH > 2: característico del SOP.
- LH y FSH altas: insuficiencia ovárica primaria o resistencia ovárica.
- AMH baja: agotamiento de la reserva folicular; AMH alta: respalda el diagnóstico de SOP.
- Estradiol bajo: insuficiencia ovárica o déficit de aromatasa.
- Progesterona baja en el día 21: ciclo anovulatorio.
- Testosterona alta con DHEA-S normal: origen ovárico (SOP); DHEA-S y 17-OH-progesterona altas: origen suprarrenal (HSC).
Puntos clave
- El ciclo menstrual está regulado por el eje hipotálamo-hipófisis-ovarios, con un carácter de secreción de GnRH estrictamente pulsátil.
- La kisspeptina es el principal modulador de la GnRH, sensible al metabolismo, la leptina, la insulina y el cortisol.
- Teoría de las dos células: las células de la teca, bajo la acción de la LH, producen andrógenos; las células de la granulosa, bajo la acción de la FSH, sintetizan estradiol mediante la aromatasa.
- El pico de LH se produce debido a la transición de la retroalimentación negativa a positiva con niveles elevados de estradiol y desencadena la ovulación.
- El SOP se desarrolla a través de la hiperinsulinemia, la disminución de la SHBG, la hiperandrogenemia y la pérdida de la sensibilidad hipotalámica a la progesterona.
- Una relación LH/FSH > 2 y una AMH alta respaldan el diagnóstico de SOP; unos niveles elevados de LH y FSH indican insuficiencia ovárica.
- El sulfato de DHEA y la 17-OH-progesterona permiten diferenciar la hiperandrogenemia de origen suprarrenal (HSC) de la ovárica.
- La hiperprolactinemia, el hipotiroidismo, el síndrome de Cushing y el síndrome de Sheehan son causas endocrinas obligatorias a descartar en caso de amenorrea.