Por que foi necessário modificar a penicilina?
As penicilinas naturais revolucionaram a medicina, mas apresentavam uma série de desvantagens significativas. Os farmacologistas resolveram esse problema tomando como base o ácido 6-aminopenicilânico e adicionando diferentes radicais químicos ao seu grupo amino.
Esta modificação tinha três objetivos principais:
- Proteção contra enzimas. As bactérias aprenderam a produzir beta-lactamases (por exemplo, penicilinases), que destroem o antibiótico. Os novos radicais deveriam servir como um "escudo" para o anel beta-lactâmico.
- Resistência a ácidos. Os medicamentos naturais eram destruídos pelo ácido clorídrico do estômago. A modificação permitiu criar formas para administração oral (per os).
- Ampliação do espectro. Era necessário fazer com que o antibiótico atuasse não apenas contra a flora gram-positiva, mas também contra a gram-negativa.
Classificação das penicilinas semissintéticas
Globalmente, os medicamentos são divididos em grupos com base em seu espectro de ação e capacidade de resistir a enzimas bacterianas.
- De espetro estreito, resistentes a beta-lactamases: penicilinas isoxazolílicas (antiestafilocócicas). Representantes: oxacilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina.
- De espetro amplo, NÃO resistentes a beta-lactamases: aminopenicilinas. Representantes: ampicilina, amoxicilina.
- Carboxipenicilinas: carbenicilina, carfecilina, ticarcilina.
- Ureidopenicilinas: azlocilina, piperacilina, mezlocilina.
Penicilinas antiestafilocócicas e o problema do MRSA
A principal característica deste grupo é a presença do radical isoxazolílico. Ele bloqueia espacialmente o acesso das beta-lactamases (penicilinases) dos estafilococos ao anel beta-lactâmico do antibiótico, prevenindo sua hidrólise.
Nuances farmacodinâmicas principais:
- Os medicamentos são altamente eficazes contra cepas de estafilococos produtoras de penicilinase.
- No entanto, sua atividade contra a flora sensível (que não produz enzimas) é significativamente menor do que a das penicilinas naturais. Portanto, são prescritos estritamente por indicação.
- Dentro do grupo, há diferenças: a nafcilina é mais ativa que a oxacilina contra cepas resistentes à benzilpenicilina, enquanto a cloxacilina e a flucloxacilina atingem maiores concentrações no soro sanguíneo.
O problema do MRSA: Existem cepas hospitalares e comunitárias de Staphylococcus aureus que desenvolveram resistência à oxacilina e meticilina (MRSA — Staphylococcus aureus resistente à meticilina). A meticilina é única por atuar apenas sobre uma transpeptidase do S. aureus. Em infecções causadas por MRSA, as penicilinas são ineficazes — a terapia de escolha passa a ser vancomicina ou linezolida.
Aminopenicilinas: ampicilina vs amoxicilina
As aminopenicilinas distinguem-se pelo seu espectro de ação ampliado. A presença de um grupo amino carregado positivamente na cadeia lateral ajuda-os a penetrar através dos canais de porinas da membrana externa de bactérias gram-negativas (E. coli, salmonelas, shigelas, Haemophilus influenzae).
Importante: este grupo amino não protege o medicamento contra beta-lactamases. As aminopenicilinas são hidrolisadas por todos os tipos dessas enzimas e não têm absolutamente nenhum efeito sobre a
Apesar de pertencerem ao mesmo grupo, os dois principais representantes diferem drasticamente em sua farmacocinética:
| Característica | Ampicilina | Amoxicilina |
|---|---|---|
| Absorção | Incompleta (30–40%), fortemente reduzida pela ingestão de alimentos. | Alta (90–95%), independente de alimentos. |
| Vias de administração | Via oral, intravenosa, intramuscular. | Apenas por via oral (per os). |
| Concentração no intestino | Alta (permanece no lúmen devido à má absorção). | Baixa (quase totalmente absorvida nas porções superiores). |
| Indicações específicas | Infecções intestinais, listeriose (medicamento de escolha). | Infecções otorrinolaringológicas, erradicação de H. pylori, profilaxia da endocardite. |
Penicilinas protegidas
Como as aminopenicilinas são vulneráveis às enzimas bacterianas, uma estratégia de proteção foi desenvolvida. A composição do medicamento inclui não apenas o antibiótico em si, mas também um inibidor de $\beta$-lactamases.
O inibidor assume o impacto, ligando-se às enzimas da bactéria, o que permite que o antibiótico chegue às transpeptidases sem obstáculos e destrua a parede celular. Exemplos clássicos dessas combinações: amoxicilina + ácido clavulânico e ampicilina + sulbactam.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são os inibidores de beta-lactamases utilizados em combinação com penicilinas?
Três inibidores principais de beta-lactamases são utilizados em combinação com penicilinas para inativar irreversivelmente as enzimas bacterianas.
- Ácido clavulânico — utilizado em medicamentos combinados juntamente com a amoxicilina.
- Sulbactam — utilizado em combinação com ampicilina ou amoxicilina.
- Tazobactam — mencionado na classificação como um dos representantes dos inibidores de beta-lactamases.
Quais grupos de penicilinas semissintéticas possuem atividade antipseudomonal?
Duas grupos de penicilinas semissintéticas possuem atividade antipseudomonal, sendo sua principal vantagem a ação contra Pseudomonas aeruginosa.
- Carboxipenicilinas — este grupo inclui carbenicilina, carfecilina e ticarcilina.
- Ureidopenicilinas — incluem azlocilina, piperacilina e mezlocilina; são 4 a 8 vezes mais ativas que as carboxipenicilinas contra a
Pseudomonas aeruginosa .
Quais são os principais efeitos colaterais das penicilinas semissintéticas?
As fontes descrevem os seguintes efeitos colaterais das penicilinas:
- Reações alérgicas — choque anafilático, urticária, angioedema e exantemas diversos.
- Nefrite intersticial aguda — uma possível complicação rara.
- Candidíase — ocorre devido à supressão da flora normal por antibióticos de largo espetro; pode localizar-se na cavidade oral, intestinos e trato urogenital.
- Colite pseudomembranosa — associada à proliferação de Clostridium difficile após a supressão da flora competitiva; pode manifestar-se com diarreia sanguinolenta.
Qual é o mecanismo de ação molecular das penicilinas semissintéticas?
O mecanismo de ação molecular das penicilinas semissintéticas consiste no mimetismo estrutural e na alteração da síntese da parede celular bacteriana.
- Inibição das transpeptidases — o antibiótico liga-se covalentemente às proteínas ligadoras de penicilina (PBP), bloqueando a formação de ligações cruzadas entre as cadeias de peptidoglicano.
- Ativação da autólise — os β-lactâmicos inibem o inibidor endógeno das autolisinas, o que leva à degradação do peptidoglicano e à autólise bactericida.
AMPicilina — Ataca Muito bem Patógenos no intestino. É mal absorvida para o sangue, permanecendo no lúmen do trato gastrintestinal, por isso é eficaz em infecções intestinais. A amoxicilina é absorvida excelentemente, portanto quase não permanece no intestino.
Questões de aulas e exames
Por que as aminopenicilinas não são utilizadas no tratamento de infecções por Pseudomonas?
A Pseudomonas aeruginosa, bem como Klebsiella e Serratia, possuem resistência natural aos aminopenicilinas. Além disso, esses fármacos são facilmente degradados por quaisquer beta-lactamases frequentemente produzidas por cepas nosocomiais.
É possível tratar a salmonelose ou a shiguelose com amoxicilina?
Não, isso não é adequado. A amoxicilina apresenta uma biodisponibilidade de 90–95% e é quase totalmente absorvida no trato gastrointestinal superior. Nas porções inferiores do intestino, onde se encontram os patógenos, sua concentração é demasiado baixa. Para esses fins, a ampicilina é mais adequada.
Qual é o propósito de prescrever oxacilina se existem fármacos de largo espectro?
A oxacilina e outras penicilinas isoxazolílicas possuem um radical exclusivo que as protege contra as penicilinases estafilocócicas. Os fármacos de largo espectro (sem inibidores) são degradados por essas enzimas.
O que mais estudar sobre o tema
- Características estruturais das transpeptidases bacterianas em cocos e bacilos.
- Mecanismo de penetração de antibióticos através dos canais de porinas da flora Gram-negativa.
- Esquemas de terapia combinada para a úlcera péptica (erradicação de Helicobacter pylori).
- Espectro de atividade e aplicação clínica das carboxi e ureidopenicilinas.
- Protocolos de profilaxia da endocardite infecciosa em intervenções odontológicas.
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