Mecanismo de ação e aplicação
Os organofosforados ligam-se ao grupo OH da serina no centro esterásico da acetilcolinesterase. Esta ligação covalente é muito forte, e a sua hidrólise leva centenas de horas. Na prática, ocorre uma inibição quase irreversível da enzima, fazendo com que ocorra um acúmulo excessivo de acetilcolina nas sinapses.
Na medicina, os organofosforados (por exemplo, armina, ecotiopato) são utilizados apenas topicamente para o tratamento do glaucoma — eles causam miose e reduzem a pressão intraocular. O ecotiopato destaca-se pela sua hidrofilia: penetra mal através da conjuntiva, pelo que o risco de efeitos sistêmicos é mínimo, e as suas soluções aquosas são estáveis.
Os organofosforados são amplamente utilizados fora da medicina:
- Inseticidas: malatião, paratião. Nos organismos de insetos e mamíferos, eles sofrem bioativação (substituição do átomo de enxofre por oxigênio) e transformam-se em metabólitos altamente tóxicos (malaoxom, paraoxom).
- Agentes químicos de guerra: somana.
Via no organismo e clínica da intoxicação
Devido à sua alta lipofilia, os organofosforados são facilmente absorvidos mesmo através da pele intacta, membranas mucosas e pulmões. Acumulam-se no tecido adiposo, incorporam-se nas membranas celulares e depositam-se no endotélio vascular e eritrócitos. O veneno é excretado com a bile, mas é reabsorvido no intestino (circulação entero-hepática), o que leva à sua permanência prolongada no organismo e ao risco de intoxicações repetidas.
A intoxicação aguda é acompanhada por excitação total dos receptores muscarínicos e nicotínicos devido ao excesso de acetilcolina.
Efeitos parassimpaticomiméticos (excitação parassimpática):
- Olhos: miose acentuada (pupila pontiforme), lacrimejamento.
- Secreção: suor profuso, salivação, muco abundante nos brônquios.
- Respiração: broncoespasmo e sufocação.
- Trato gastrointestinal e rins: vômitos, cólicas abdominais, diarreia, micção involuntária.
- Coração: bradicardia, queda da pressão arterial.
Efeitos nicotínicos e centrais:
- Vasos sanguíneos e coração: a estimulação dos gânglios simpáticos, glândulas suprarrenais e centro vasomotor pode causar taquicardia e aumento da PA.
- Músculos: primeiro espasmos (fasciculações), depois paralisia devido à despolarização persistente da membrana pós-sináptica.
- SNC: confusão mental, agitação psicomotora, convulsões, coma. A morte ocorre por paralisia do centro respiratório.
Desintoxicação e terapia antídota
Em caso de intoxicação, é importante remover o veneno rapidamente: da pele — com um tampão seco (sem esfregar) e lavagem com solução de bicarbonato de sódio ou água com sabão; do trato gastrointestinal — por lavagem gástrica, adsorventes e laxantes; do sangue — por diurese forçada, hemodiálise ou hemofusão.
O tratamento específico inclui duas direções:
- Bloqueio dos receptores muscarínicos. O principal fármaco é a atropina. É administrada por via intravenosa em altas doses para reverter os efeitos parassimpáticos periféricos.
- Restauração da enzima. Utilizam-se reativadores da colinesterase. Eles contêm um grupo oxima que é atraído pelo fósforo do veneno. A oxima retira o resíduo de organofosforado da enzima (desfosforilação), restaurando a atividade da acetilcolinesterase.
Existe o problema do “envelhecimento do complexo”: com o tempo, a ligação do veneno com a enzima torna-se mais forte e os reativadores tornam-se inúteis. Portanto, devem ser administrados nas primeiras horas.
Entre os reativadores destacam-se:
- Compostos de amônio quaternário (dipiroxima, aloxima). Penetram mal através da barreira hematoencefálica, atuando principalmente na periferia.
- Aminas terciárias (isonitrozina). Penetram bem no SNC, aliviando tanto os sintomas periféricos quanto os centrais.
Estes medicamentos são administrados por via parenteral no hospital e são estritamente contra-indispensáveis em caso de envenenamento por inibidores reversíveis (carbamatos).
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais agentes de guerra química pertencem ao grupo dos organofosforados?
O soman pertence aos agentes de guerra química do grupo dos compostos organofosforados.
Quais enzimas, além da acetilcolinesterase, são inibidas pelos compostos organofosforados?
O manual sobre organofosforados indica diretamente a inibição da acetilcolinesterase; outras enzimas-alvo dos organofosforados não são mencionadas nas fontes citadas.
Os sintomas de envenenamento por organofosforados podem ser memorizados pela regra "escorre por todos os orifícios": lágrimas, saliva, suor, secreção brônquica, vômito, diarreia, micção involuntária. Tudo isso é consequência de um forte efeito M-colinomimético.
Questões de aulas e exames
Por que o envenenamento por organofosforados ocorre frequentemente através da pele intacta?
Porque os compostos organofosforados possuem alta lipofilia. Eles se dissolvem facilmente nos lipídios das membranas celulares e penetram sem obstáculos através da pele e das membranas mucosas.
Em que consiste o "envelhecimento do complexo" no envenenamento por organofosforados?
Com o tempo, a ligação química entre a enzima acetilcolinesterase e o resíduo organofosforado muda e torna-se ultraforte. Depois disso, os reativadores da colinesterase já não conseguem separar o veneno da enzima.
É possível usar reativadores da colinesterase em caso de envenenamento por carbamatos?
Não, isso é contra-indicado. Os carbamatos são inibidores da colinesterase de ação reversível, e, nesse caso, as oximas são ineficazes.
O que mais estudar sobre o tema
- Mecanismo detalhado da interação dos reativadores com o resíduo fosforílico
- Características da bioativação do malatião e do paratião
- Comparação da farmacocinética do dipiroxima e do isonitrosina
- Mecanismo de desenvolvimento da despolarização persistente da membrana pós-sináptica dos músculos esqueléticos
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