Inibidores da esqualeno epoxidase

Mecanismo de ação fungicida

O alvo bioquímico dos medicamentos é a enzima escualeno-epoxidase. O bloqueio dessa enzima leva a dois processos principais:

1. A conversão do escualeno em lanosterol, que atua como precursor direto do ergosterol, fica comprometida.
2. Metabólitos tóxicos do escualeno acumulam-se dentro da célula fúngica.

Ao contrário dos antifúngicos azólicos, as alilaminas interrompem a síntese de ergosterol em estágios mais precoces. Elas não afetam diretamente os processos de mitose, ao contrário da griseofulvina, agindo diretamente sobre a estrutura da membrana.

Classificação e espectro clínico

Quanto à estrutura química, estes compostos são fármacos sintéticos e dividem-se em duas categorias principais:

• Alilaminas (derivados da N-metilnaftalina): terbinafina, naftifina.
• Benzilaminas: butenafina.

Embora os medicamentos possuam um amplo espectro de atividade antimicótica, a sua principal relevância clínica concentra-se nos agentes causadores de dermatomicoses. Eles demonstram alta eficácia em infecções fúngicas da pele e das unhas.

Farmacocinética e uso da terbinafina

A terbinafina está disponível em formulações de uso tópico e sistêmico (em comprimidos). Na administração oral, sua biodisponibilidade é de cerca de 40% devido ao metabolismo pré-sistêmico acentuado (efeito de primeira passagem hepática), e a ligação às proteínas plasmáticas chega a 99%.

O fármaco é amplamente distribuído, com tendência ao acúmulo em células adiposas e tecidos queratinizados, como pele e unhas. A circulação prolongada é garantida por uma meia-vida ($T_{1/2}$) expressiva de aproximadamente 300 horas.

Indicações para uso oral:

• Onicomicoses (infecções nas unhas);
• Micoses da pele lisa e do couro cabeludo;
• Pitiríase versicolor.

Segurança e interações medicamentosas

O uso sistêmico exige cautela, pois o fármaco é contraindicado na gravidez, bem como em casos de insuficiência renal ou hepática.

• Efeitos colaterais frequentes: dispepsia (náusea, dor abdominal, diarreia, perda de apetite) e erupções cutâneas.
• Reações raras, mas graves: hepatotoxicidade (exige controle laboratorial regular das enzimas hepáticas), neutropenia, síndrome de Stevens-Johnson e exacerbação de patologias autoimunes (psoríase, lúpus eritematoso cutâneo subagudo).

Os níveis plasmáticos de terbinafina são afetados por moduladores do citocromo P450: a cimetidina aumenta a concentração do fármaco ao atuar como inibidora, enquanto a rifampicina a reduz como indutora.

Características da naftifina

Outro representante conhecido do grupo é a naftifina, que atua de forma semelhante, inibindo a escualeno-2,3-epoxidase. O fármaco é utilizado exclusivamente por via tópica (na forma de creme ou gel) duas vezes ao dia.

Em condições laboratoriais (in vitro), ela apresenta ação fungicida contra dermatófitos e fungistática contra leveduras do gênero Candida (C. albicans inclusive). A naftifina é prescrita para tinea pedis e tinea manuum, candidíase cutânea, onicomicoses e pitiríase versicolor. A tolerabilidade é geralmente boa, sendo ocasionalmente relatadas reações locais como ardência, secura ou vermelhidão.

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Estrutura química dos derivados da N-metilnaftalina
• Comparação dos efeitos fungicida e fungistático da naftifina em relação a diferentes espécies de fungos
• O papel do citocromo P450 na interação da terbinafina com cimetidina e rifampicina
• Monitoramento de enzimas hepáticas e parâmetros hematológicos durante a terapia prolongada
• Patogenese das dermatomicoses e fundamentação do uso de fármacos queratofílicos

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