Estrutura química e mecanismo de ação
As moléculas de polienos têm uma estrutura complexa, cuja base é um anel lactônico macrocíclico poliinsaturado. Elas possuem anfifilicidade: consistem em partes lipofílicas e hidrofílicas.
A ação dos medicamentos ocorre ao nível da membrana citoplasmática do fungo:
- A parte lipofílica se liga ao ergosterol — o principal esterol estrutural da membrana fúngica (análogo funcional do colesterol humano).
- As regiões hidrofílicas de várias moléculas se alinham de forma a formar um canal transmembrana (poro).
- Através das aberturas formadas, a célula perde rapidamente substâncias de baixo peso molecular e íons ($K^+$, $Mg^{2+}$).
A perda do conteúdo intracelular leva à morte do patógeno, ou seja, produz um efeito fungicida. A seletividade da ação é explicada pelo fato de que as membranas das células de mamíferos contêm colesterol, para o qual os polienos têm uma afinidade significativamente menor.
Anfotericina B: principal medicamento sistêmico
Este antibiótico possui altíssima afinidade: sua afinidade pelo ergosterol é 500 vezes maior do que pelo colesterol humano. Além de formar poros, a anfotericina B gera radicais livres tóxicos, desestabilizando ainda mais as membranas.
- Espectro de aplicação: Utilizada por via intravenosa em infusão por razões vitais em micoses sistêmicas graves (aspergilose, criptococose, blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose, candidíase sistêmica).
- Atividade antifúngica ampla: O medicamento é letal para alguns protozoários. É utilizado na leishmaniose visceral e meningoencefalite amebiana (causada por Naegleria fowleri).
- Farmacocinética: Não é absorvida pelo trato gastrointestinal e penetra mal através da barreira hematoencefálica (em infecções por Coccidioides, a administração intratecal é possível). É excretada pelos rins. Com o uso sistemático, a meia-vida aumenta de 24 a 48 horas para 15 dias devido à acumulação do medicamento nos tecidos.
Toxicidade e formulações lipídicas
A anfotericina B apresenta alta toxicidade. As reações adversas são divididas em imediatas e tardias (orgânicas):
- «Tempestade de citocinas»: Reação aguda nas primeiras horas da infusão (calafrios, febre, hipotensão) devido à liberação de TNF-$\alpha$ e IL-1 pelas células imunes. É controlada pela redução da velocidade de infusão e pré-medicação (paracetamol, AINEs, hidrocortisona).
- Nefrotoxicidade: O principal efeito colateral. A constrição das arteríolas aferentes causa isquemia e lesão dos túbulos proximais dos rins. Manifesta-se por hipocalemia, hipomagnesemia e acidose.
- Hematotoxicidade: Trombocitopenia e anemia (devido à diminuição da síntese de eritropoietina pelos rins).
- Neurotoxicidade: Cefaleia, convulsões, tremor, polineuropatia, distúrbios visuais.
Para reduzir a toxicidade, foram criadas formulações lipídicas (anfotericina B lipossomal Ambisome, complexo lipídico Abelcet, dispersão coloidal Amphocil). Nelas, o antibiótico é colocado dentro de um carreador lipídico e liberado apenas ao entrar em contato com o fungo. Isso protege com segurança os rins do paciente, mantendo a plena eficácia clínica, embora o custo desse tratamento seja significativamente maior.
Medicamentos de uso tópico
Devido à alta toxicidade na administração sistêmica e à falta de absorção intestinal, alguns polienos (nistatina, levorina) são utilizados exclusivamente de forma tópica. Eles são mais ativos contra leveduras do gênero Candida.
Indicações de uso:
- Tratamento de candidíases superficiais da pele, mucosas (cavidade oral, faringe, vagina) e intestinos.
- Profilaxia: Prevenção do desenvolvimento de candidíase durante terapia prolongada com antibióticos de largo espectro.
Quando tomados por via oral, esses medicamentos atuam apenas no lúmen do trato gastrointestinal. Dos efeitos colaterais, apenas reações alérgicas e distúrbios dispépticos são possíveis.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais medicamentos são utilizados para a pré-medicação a fim de controlar a «tempestade de citocinas» durante a administração da anfotericina B?
Para a prevenção e o controle da «tempestade de citocinas» durante a administração de anfotericina B, realiza-se pré-medicação com antitérmicos ou glicocorticoides.
Os seguintes medicamentos são utilizados:
- Antitérmicos — paracetamol, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).
- Glicocorticoides — hidrocortisona.
Uma medida adicional para controlar reações agudas (calafrios, febre, hipotensão nas primeiras horas) é reduzir a velocidade de infusão. Essas reações são causadas pela liberação de citocinas prós-inflamatórias (fator de necrose tumoral alfa e interleucina-1) pelas células imunes.
Para memorizar o mecanismo de ação, imagine o POLIeno como um cilindro OCO (poro) que perfura a membrana do fungo, permitindo que os íons de potássio e magnésio «vazem» para fora.
Questões de aulas e exames
Por que os antibióticos poliénicos são relativamente seguros para as células humanas?
As membranas celulares dos mamíferos contêm colesterol, enquanto os polienos têm uma afinidade 500 vezes maior pelo ergosterol — um esterol específico das membranas fúngicas.
Por que a anfotericina B é encapsulada em lipossomos?
As formulações lipídicas liberam a substância ativa apenas ao entrar em contato com a célula fúngica. Isso protege os tecidos normais, especialmente os túbulos proximais dos rins, contra lesões tóxicas graves.
É possível curar a candidíase sistêmica com comprimidos de nistatina?
Não, a nistatina praticamente não é absorvida pelo trato gastrointestinal. Quando administrada por via oral, ela exerce uma ação exclusivamente local no lúmen intestinal.
O que mais estudar sobre o tema
- Farmacocinética da anfotericina B por via intravenosa e os mecanismos de sua acumulação nos tecidos.
- Patogênese da nefrotoxicidade dos polienos: desde a isquemia glomerular até a lesão tubular.
- Mecanismo de desenvolvimento da «tempestade de citocinas» durante a infusão de anfotericina B e métodos para sua prevenção.
- Atividade antifúngica ampla da anfotericina B: aplicação no tratamento de infecções por protozoários graves.
- Característica comparativa dos polienos com outros antifúngicos (equinocandinas e derivados de triazol).
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