Levodopa

Mecanismo de ação e farmacocinética

A dopamina por si só não é capaz de superar a barreira hematoencefálica (BHE). Portanto, para repor sua deficiência no sistema nervoso central, utiliza-se seu precursor: a levodopa. A absorção do fármaco ocorre no intestino com a participação do sistema de transporte ativo para aminoácidos aromáticos. Alimentos ricos em proteínas podem competir por esse transporte e reduzir a eficácia da absorção.

Ao penetrar nos neurônios intactos do SNC, a levodopa é convertida em dopamina sob a ação da enzima DOPA-descarboxilase. Ao ser liberada das terminações nervosas, ela estimula os receptores $D_2$ nos neurônios colinérgicos do neoestriado. Isso leva a uma diminuição de sua hiperatividade patológica e, consequentemente, à remissão dos sintomas motores do parkinsonismo.

Problema de biodisponibilidade e medicamentos combinados

O principal problema farmacocinético reside no fato de que mais de 90% da dose de levodopa sofre metabolismo intenso pela DOPA-descarboxilase periférica (na parede intestinal e no fígado) com formação de dopamina, que não penetra na BHE. Como resultado, apenas 1–3% da dose administrada chega ao cérebro. O metabolismo adicional é realizado com a participação da monoamina oxidase (MAO) e da catecol-O-metiltransferase (COMT).

Para otimizar a terapia, a levodopa é combinada com inibidores da DOPA-descarboxilase (carbidopa ou benserazida), que não penetram no SNC. Isso evita a conversão prematura do fármaco na periferia, aumentando sua chegada ao cérebro para até 10%. Essa combinação permite reduzir a dose terapêutica da levodopa e diminuir a intensidade dos efeitos colaterais periféricos.

Exemplos de medicamentos combinados:

• Levodopa + Carbidopa: Nakom, Sinemet, Duellin.
• Levodopa + Benserazida: Madopar.

Efeitos colaterais e sua correção

As reações adversas da levodopa são divididas em periféricas e centrais:

Efeitos periféricos (causados pela dopamina fora do SNC):

• Cardiovasculares: taquicardia, arritmias, hipotensão ortostática.
• Gastrintestinais: náusea e vômito devido à estimulação dos receptores $D_2$ da zona do gatilho (zona deflagradora) do centro do vômito. Para a correção, utiliza-se a domperidona, um bloqueador dos receptores de dopamina que não penetra através da BHE e não reduz o efeito antiparkinsoniano.

Efeitos centrais (associados ao excesso de dopamina no SNC):

• Psiconeurológicos: psicoses, alucinações, ansiedade, insônia, sonolência.
• Motoras: discinesias coreiformes (movimentos rápidos e desordenados).

Para o controle de psicoses, utiliza-se a clozapina, um antipsicótico atípico que bloqueia predominantemente os receptores $D_4$, o que permite evitar o agravamento dos sintomas do parkinsonismo.

Complicações da terapia de longo prazo e contraindicações

Ao tomar levodopa por mais de 5 anos, sua eficácia diminui devido à degeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos. Existe a hipótese de neurotoxicidade dos metabólitos da dopamina.

Uma complicação específica é a síndrome de "liga/desliga" (on-off), caracterizada por flutuações abruptas no estado clínico, desde o retorno dos sintomas até a superdosagem com um aumento insignificante da dose. É corrigida com a prescrição de medicamentos de liberação prolongada.

A levodopa é contraindicada em casos de glaucoma de ângulo fechado, diabetes mellitus, patologias cardiovasculares graves (arritmias), psicoses, distúrbios da função hepática e renal, bem como em indivíduos com menos de 25 anos, gestantes e mulheres lactantes.

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Características do transporte ativo de aminoácidos aromáticos através do endotélio da BHE
• O papel das enzimas MAO e COMT no metabolismo da dopamina
• Mecanismo de desenvolvimento da síndrome de "liga/desliga" (on-off)
• A influência de alimentos proteicos na farmacocinética da levodopa
• Ação neurotóxica dos metabólitos da dopamina: hipóteses modernas

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