O papel dos leucotrienos na patogenese do broncoespasmo
Os leucotrienos contendo cisteinila (incluindo as frações $LTC_4$, $LTD_4$ e $LTE_4$) desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de reações alérgicas e inflamatórias nas vias respiratórias. Anteriormente, na literatura médica, esse complexo de mediadores era conhecido pelo termo «substância reagente lenta da anafilaxia».
Ao serem liberados nos tecidos, os leucotrienos estimulam receptores CysLT específicos localizados nas células do músculo liso dos bronquíolos. Essa interação desencadeia uma cascata de reações: ocorre um broncoespasmo potente, aumenta a permeabilidade dos vasos sanguíneos, intensifica-se a exsudação e o edema da mucosa brônquica desenvolve-se rapidamente. Os antileucotrienos foram desenvolvidos para interromper essa cadeia patológica.
Classificação e mecanismos de ação
A intervenção farmacológica no metabolismo dos leucotrienos é possível em dois momentos distintos. Por esse motivo, existem dois grupos principais de medicamentos:
- Inibidores da síntese de leucotrienos (inibidores da 5-lipoxigenase). O principal representante do grupo é o zileuton. O fármaco atua na etapa de formação dos mediadores inflamatórios. Ele inibe seletivamente a enzima 5-lipoxigenase (5-LOX), bloqueando completamente a biossíntese de leucotrienos a partir do ácido araquidônico.
- Bloqueadores dos receptores de leucotrienos. Este grupo inclui o zafirlucaste, o montelucaste e o pranlucaste. Seu mecanismo de ação consiste no bloqueio competitivo dos receptores. Por exemplo, o zafirlucaste bloqueia seletivamente os receptores de $LTD_4$ nas células do músculo liso. Os fármacos deste grupo não impedem a formação de leucotrienos, mas impedem que eles se liguen ao seu alvo, eliminando com segurança o efeito broncoconstritor.
Efeitos farmacológicos e aplicação
O principal objetivo da prescrição de antileucotrienos é o tratamento a longo prazo e a profilaxia das crises de asma brônquica, bem como o tratamento da rinite alérgica. É importante compreender que esses medicamentos não são adequados para o alívio de crises agudas, diagnóstico ou reabilitação. O efeito de seu uso desenvolve-se lentamente (no caso do zafirlucaste, cerca de 24 horas).
Além de eliminar o broncoespasmo causado pelos leucotrienos cisteinílicos, os bloqueadores de receptores exercem uma ação anti-inflamatória acentuada. Eles reduzem a permeabilidade da parede vascular, diminuem a exsudação e aliviam o edema da mucosa brônquica.
Características farmacocinéticas e segurança
Os medicamentos são administrados por via oral, mas apresentam diferenças significativas em seu metabolismo:
- Zafirlucaste: A absorção intestinal é lenta e incompleta. A presença de alimentos no estômago prejudica ainda mais a absorção, razão pela qual os comprimidos devem ser tomados estritamente em jejum (1 hora antes ou 2 horas após as refeições). A meia-vida é de aproximadamente 10 horas, o que exige a administração 2 vezes ao dia. O fármaco inibe as enzimas microssomais hepáticas, podendo prolongar o efeito de outros medicamentos. Efeitos colaterais: dispepsia, gastrite, faringite, cefaleia.
- Montelucaste: É um antagonista seletivo dos receptores CysLT. Embora também seja metabolizado por enzimas microssomais hepáticas, o próprio medicamento não as inibe. Isso garante um baixo potencial de interações medicamentosas a nível metabólico — o montelucaste não altera a duração da ação de outros fármacos.
- Zileuton: Caracteriza-se por rápida absorção no trato gastrintestinal, mas com uma meia-vida muito curta (apenas 1 a 2,3 horas). Durante seu uso, podem ocorrer febre, mialgia (dor muscular), dispepsia e tontura.
Patogenese da «asma induzida por aspirina»
Uma indicação específica para a prescrição de zileuton é a profilaxia da «asma induzida por aspirina» — um broncoespasmo grave provocado pelo uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).
A base dessa complicação é o fenômeno de «desvio de substrato». Os inibidores não seletivos da ciclooxigenase (especialmente o ácido acetilsalicílico) bloqueiam completamente a via da ciclooxigenase no metabolismo do ácido araquidônico. Como resultado, todo o ácido araquidônico acumulado é «desviado» (redirecionado) para uma via alternativa, a da lipoxigenase. Isso leva à síntese excessiva e descontrolada de leucotrienos e, consequentemente, à sufocação. O zileuton, ao bloquear a 5-lipoxigenase, interrompe essa via e previne o desenvolvimento do broncoespasmo.
Para não confundir o efeito dos medicamentos no fígado, lembre-se: o Montelucaste não mexe nas enzimas microssomais (é seguro em terapia combinada), enquanto o zafirlucaste as inibe.
Questões de aulas e exames
Por que os antileucotrienos não são utilizados para aliviar crises agudas de asma?
Seu efeito farmacológico desenvolve-se de forma muito lenta (por exemplo, no zafirlucaste, em cerca de 24 horas). Esses medicamentos destinam-se exclusivamente à profilaxia a longo prazo de crises, e não ao atendimento de emergência.
Como a ingestão de alimentos afeta a farmacocinética do zafirlucaste?
Os alimentos pioram significativamente sua absorção intestinal, que já é lenta e incompleta. Portanto, o medicamento deve ser tomado estritamente em jejum: uma hora antes ou duas horas depois das refeições.
Qual é a essência do fenômeno de «desvio de substrato» na asma induzida por aspirina?
Com o bloqueio da ciclooxigenase por AINEs não seletivos, todo o ácido araquidônico é redirecionado para a via da lipoxigenase. Isso causa uma síntese excessiva e abrupta de leucotrienos, o que inevitavelmente leva ao broncoespasmo.
O que mais estudar sobre o tema
- Estrutura química do zafirlucaste e do montelucaste
- Efeitos anti-inflamatórios dos bloqueadores dos receptores de leucotrienos
- Efeitos colaterais do zileuton: febre, mialgia, tontura
- Uso de antileucotrienos na rinite alérgica
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